Гематологические проявления системной красной волчанки в ранней стадии: ассоциация с другими симптомами заболевания и возможное прогностическое значение

Введение                                     

Системная красная волчанка (СКВ) является системным аутоиммунным заболеванием неизвестной этиологии, которое характеризуется гиперпродукцией аутоантител к различным клеточным компонентам с развитием иммуно-воспалительного повреждения тканей и внутренних органов [1]. Течение СКВ отличается значительной вариабельностью в степени активности воспалительного процесса, спектре клинических проявлений и характере необратимых повреждений [2,3]. При этом развитие ряда проявлений и синдромов СКВ, а также вовлечение в патологический процесс тех или иных органов или систем может быть непредсказуемым и происходить на различных временных стадиях заболевания [4,5]. Согласно данным британской когорты больных СКВ, объединившей 1424 пациента, наблюдавшихся на протяжении 12 лет, чаще других в раннем периоде СКВ встречаются мышечно-скелетные, неврологические, дерматологические и гематологические симптомы и синдромы [6]. Наблюдаемые при СКВ гематологические проявления могут быть представлены как истинно аутоиммунными феноменами - аутоиммунной гемолитической анемией (АГА), лейкопенией (ЛП) и тромбоцитопенией (ТП), так и цитопеническими синдромами, связанными с применением иммуносупрессивных препаратов [7]. В настоящее время известно, что гематологические проявления значительно варьируют по степени выраженности и часто не требуют специфического лечения, за исключением выраженной цитопении, рефрактерной к глюкокортикостероидам (ГКС) [8], в то же время их значимость в качестве возможных предикторов дальнейшего течение СКВ изучена недостаточно.

Цель и задачи.

Оценка взаимосвязи между выявлением гематологических проявлений СКВ в ранней стадии заболевания и развитием других синдромов и симптомов заболевания, а также характером и тяжестью повреждения внутренних органов и систем организма в течение последующего пятилетнего периода.

Материалы и методы.                                                                

          В основу работы положен анализ клинико-лабораторных, анамнестических и иммунологических данных 89 больными с диагнозом СКВ, установленным по критериям Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012 г. [7], которые наблюдались ГБУЗ РК «РКБ им. Семашко» с 2013 по 2017 гг. В исследование были включены больные с длительностью диагноза СКВ до 5 лет. Среди наблюдаемых больных было 79 женщин и 10 мужчин, возраст больных при первичном обращении варьировал от 19 до 57 лет.

При применении индекса SELENA-SLEDAI [9] высокая степень активности наблюдалась у 17 больных (19,1%), средняя степень – у 45 (50,6%), низкая/ремиссия – 27 (30,3%).

По типам течения заболевания [10] наблюдаемые больные распределялись следующим образом: хронически активный (непрерывный) тип был установлен у 27 больных (30,3%), рецидивирующий тип – у 43 больных (48,3%), тип течения с длительными ремиссиями – у 19 больных (21,3%). Большинство больных (76 пациентов - 85,4%) принимали ГКС в дозах от 2,5 до 15 мг (в пересчете на преднизолон), 9 пациентов (10,1%) принимали ГКС в средних и высоких дозах, а 4 больных (4,5%) ГКС не принимали. Частота применения в лечении наблюдаемых больных иммуносупрессивные препараты составила: гидроксихлорохина – 34,8%, азатиоприна – 31,4%, циклофосфамида – 8,9%, микофенолата мофетила – 6,7%, метотрексата – 4,5%.

         Результаты обследования наблюдаемых больных учитывали в двух временных точках: первой - при первичном обращении и установлении диагноза, второй - через пять лет после установления диагноза. В первой точке исследователи по данным медицинской документации изучали гематологические показатели до назначения иммуносупрессивных препаратов и ГКС выше 10 мг в сутки (в пересчете на преднизолон) и характер симптомов СКВ. Все больные, включенные в исследование, имели длительность манифестации СКВ до 1 года. Также изучались данные иммунологического исследования профиля антинуклеарных антител (АНА) методом иммуноблотинга и определения антифосфолипидных антител при помощи иммуноферментного метода, проведенных в течение первых двух лет наблюдения установления диагноза. Изучение клинических данных СКВ во второй точке исследования проводили при обследовании больного в стационаре или амбулаторно с проведением общепринятых клинических, лабораторных и инструментальных исследований. Всем больным также определялся индекс повреждения Systemic Lupus International Collaborative Clinics/ACR (SLICC/ACR) Damage Index (SDI) [11].    

         В исследовании использовались следующие определения гематологических проявлений СКВ: ЛП – уровень лейкоцитов в крови ниже 4‧10⁹/л в двух и более анализах; нейтропения (НП) – уровень нейтрофилов в крови ниже 1‧10⁹/л в двух и более анализах; лимфопения (ЛмП) - уровень лимфоцитов в крови ниже 1,5‧10⁹/л в двух и более анализах; ТН - уровень тромбоцитов в крови ниже 100‧10⁹/л в двух и более анализах; АГА – анемия с ретикулоцитозом. При обследовании больных в первой и второй временных точках оценивалась частота манифестации следующих клинических проявлений СКВ: дерматита (любые волчаночные высыпания, за исключением панникулита, буллезных и ангионевротических проявлений), язв слизистых оболочек, васкулита (язвы, гангрена, болезненные узелки на пальцах, околоногтевые инфаркты и геморрагии или данные биопсии либо ангиограммы, подтверждающие васкулит), миозита (проксимальная мышечная боль/слабость, ассоциированная с повышенным уровнем креатинфосфокиназы/альдолазы), поражений центральной нервной системы (цереброваскулит, асептический менингит, психозы, впервые возникшая эпилепсия, демиелинизирующий синдром, нарушение когнитивных функций), нефрита (>5 эритроцитов в поле зрения и/или >5 цилиндров, суточная протеинурия >0,5 г/сут), нефротического синдрома, лимфоаденопатии, перикардита, плеврита, эндокардита Либмана-Сакса (поражение клапанов в связи с острым или перенесенным эндокардитом), синдрома Шегрена, синдрома Рейно, артрита (признаки болезненности при пальпации и припухлости 2 и более суставов). В нашем исследовании во второй точке мы учитывали кумулятивную частоту развития клинических проявлений СКВ за пять лет после установления диагноза.

        Полученные данные были внесены в компьютерную программу Statistica 6.0 (StatSoft, США) для последующей статистической обработки. Достоверность различий оценивали по критерию Манна-Уитни при уровне значимости p<0,05. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [25-й; 75-й перцентили]).

       Результаты.

При изучении частоты клинических проявлений наблюдаемых больных в первой точке исследования (см. табл. 1.) было установлено, что в периоде манифестации заболевания чаще других у больных СКВ встречались следующие проявления: артрит (70,8%), дерматит (65,2%), перикардит (40,4%) и синдром Рейно (40,4%).

Гематологические проявления СКВ в дебюте заболевания наблюдались у 40 больных (44,9%). ЛП была отмечена у 19 больных (21,3%). При этом ЛмП наблюдалась у всех этих пациентов, а НП только у 4 (4,5%). ТП была диагностирована у 24 больных (26,9%), а АГА – у 8 (8,9%). У 13 пациентов (14,6%) наблюдалось сочетание ТП и ЛП, ЛП и АГА – у 3 (3,4%), а ТП и АГА – у 2 (2,2%). У 3 пациентов было отмечено сочетание АГА, ЛП и ТП (3,4%). В большинстве случаев цитопенические синдромы не были выраженными и не требовали агрессивной иммуносупрессивной терапии. ГКС и иммуносупрессивные препараты этим больным, как правило, назначались в связи с другими клиническими проявлениями. Только у двух больных с уровнем тромбоцитов ниже 100‧10⁹/л в сочетании с лейкопенией потребовалась пульс-терапия метилпреднизолоном.

Таблица 1.

Частота клинических проявлений СКВ в различные периоды болезни

В дальнейшем был проведен сравнительный анализ частоты проявления клинических синдромов у больных с гематологическими проявлениями. В группу сравнения вошли 49 больных с отсутствием гематологических проявлений в дебюте заболевания (см. табл. 2.). Согласно данным этого анализа у больных с лейкопенией была выше частота развития васкулита и ниже частота выявления лимфоаденопатии по сравнению с больными без гематологических изменений. Остальные показатели в группах больных с гематологическими проявлениями не имели достоверных различий с группой сравнения.

Таблица 2.

Частота клинических проявлений при манифестации СКВ (первая точка исследования) у больных с различными гематологическими симптомами

Примечание: * - достоверность различий между значением показателя в группе больных с гематологическими нарушениями и группой без гематологических нарушений с уровнем достоверности p<0,05.

Таблица 3.

Частота выявления различных АНА и антифосфолипидных антител в раннем периоде СКВ у больных с различными гематологическими симптомами

Примечание: * - достоверность различий между значением показателя в группе больных с гематологическими нарушениями и группой без гематологических нарушений с уровнем достоверности p<0,05.

При сравнении результатов иммунологического исследования (см. табл. 3.) у наблюдаемых больных СКВ было установлено, что у больных с ЛП была повышена частота выявления антител к SSA, кардиолипину и бета-2-гликопротеиду, а у больных с ТП – антител к Ro-52, кардиолипину и бета-2-гликопротеиду. У больных с АГА определялось снижение частоты обнаружения антител к Sm.

При анализе частоты клинических симптомов у наблюдаемых больных во второй точке исследования (см. табл. 1.) был отмечено, что за пятилетний срок в наибольшей степени наблюдался прирост частоты распространенности нефрита (39,3%), поражений центральной нервной системы (23,5%), перикардита (12,4%), язв слизистых оболочек (11,3%), васкулита (10,2%), дерматита (10,1%) и клапанных поражений, связанных с эндокардитом Либмана-Сакса (7,8%). Прирост частоты остальных клинических проявлений был менее 7% в течение пяти лет. Суммарное значение индекса повреждения SLICC/ACR SDI у наблюдаемых больных через пять лет от установления диагноза СКВ составило 1,69 [0,96; 2,18] за счет доменов органических изменений органа зрения (0,52 [0,38; 0,71]), почек (0,26 [0,19; 0,30]), нервной системы (0,24 [0,18; 0,29]), сердца (0,19 [0,15; 0,23]), легких (0,05 [0,04; 0,07]), периферических сосудов (0,03 [0,02; 0,04]), костно-мышечной системы (0,16 [0,12; 0,19]), кожи (0,08 [0,06; 0,11]), половой системы (0,07 [0,02; 0,12]), сахарного диабета (0,09 [0,07; 0,13]).

Таблица 4.

Частота клинических проявлений у наблюдаемых больных СКВ (вторая точка исследования, через пять лет от установления диагноза) с различными гематологическими симптомами

Примечание: * - достоверность различий между значением показателя в группе больных с гематологическими нарушениями и группой без гематологических нарушений с уровнем достоверности p<0,05.

При сравнительном анализе распространенности различных клинических синдромов СКВ у больных во второй точке исследования в зависимости от манифестации гематологических проявлений в дебюте заболевания было установлено, что у больных с ЛП в первой точке исследования выше частота развития в течение последующих пяти лет пневмонита и синдрома Шегрена, а у больных с ТП – васкулита, поражений центральной нервной системы, нефрита и эндокардита Либмана-Сакса (см. табл. 4.). При сравнении значений индекса повреждения SLICC/ACR SDI у наблюдаемых больных статистически достоверные различия с группой сравнения определялись у больных с ТП в дебюте СКВ (2,09 [1,82; 2,21] по сравнению с 1,12 [0,81; 1,32], p<0,05), в то время как у больных с ЛП (1,79 [1,48; 2,05]) и АГА (1,53 [1,19; 1,74]) различия с группой сравнения не наблюдались.

Обсуждение

Согласно многим популяционным и эпидемиологическим исследования, несмотря на значительную гетерогенность вариантов дебюта заболевания и типов течения, СКВ характеризуется неуклонным прогрессирующим течением с накоплением органических изменений в органах-мишенях аутоиммунного воспалительного процесса [3,4,6,13]. В нашем исследовании на момент установления диагноза СКВ у наблюдаемых больных превалировали относительно доброкачественные в плане органических патологических последствий синдромы. Так, распространённость артрита составила 70,8%, дерматита - 65,2%, перикардита - 40,4%, синдрома Рейно – 40,4%. В то же время отмечалась относительно низкая частота развития таких потенциально опасных проявлений, как нефрит (10,1%), васкулит (6,7%), цереброваскулит и энцефалит (12,4%), пневмонит (5,6%), эндокардит Либмана-Сакса (1,1%). В течение следующих пяти лет произошел рост процентной доли больных с вовлечением почек (до 49,4%), центральной нервной системы (до 35,9%), клапанного аппарата сердца (до 8,9%) и периферических сосудов (до 16,9%), что обусловило повышение индекса повреждения до 1,69.

Частота развития гематологических проявлений в дебюте СКВ (ЛП – 21,3%, ТП – 26,9%, АГА – 8,9%) в нашем исследовании в целом соответствовали данным, полученным в других исследованиях [14-17]. При этом клиническое значение характерных для СКВ гематологических изменений имеет противоречивый характер. С одной стороны, они являются важными диагностическими маркерами СКВ в раннем периоде, иногда играя критическую роль в установлении диагноза. Гематологические проявления возникают в дебюте заболевания вследствие выработки аутоантител к компонентам мембран форменных элементов крови, костного мозга или клеток-предшественников [8,18,19]. С другой стороны, после назначения ГКС и иммуносупрессивных препаратов уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов у большинства больных возвращается к нормальным значениям и только в редких случаях цитопенический синдром достигает выраженности, требующей активной терапии. В связи с этим клиническая значимость гематологических синдромов как фактора влияющего на прогрессирование повреждения органов и систем организма при длительном течении СКВ не является существенной.

В нашем исследовании были получены данные о возможном прогностическом значении ТП и ЛП. При сопоставлении данных о частоте клинических проявлений у наблюдаемых больных в дебюте заболевания и через пять лет от установления диагноза было отмечено, что у пациентов с ТП повышена частота развития нефрита, васкулита, поражений центральной нервной системы и клапанного аппарата сердца, что повлекло у наблюдаемых больных рост значений индекса повреждения SLICC/ACR SDI. Возможно, ТП является частью патогенетического фенотипа СКВ с выработкой антител к компонентам интимы мелких сосудов и развитием в них иммуновоспалительного процесса, проявляющегося поражением почечных клубочков, развитием цереброваскулита, эндокардита и кожного васкулита. Об этом косвенно свидетельствует повышенная частота выявления у больных с ТП в нашем исследовании антифосфолипидных антител и антител к Ro-52, что также было продемонстрировано и в некоторых других исследованиях [20, 21].

У больных с ЛП чаще по сравнению с больными без гематологических в дебюте СКВ выявлялись антитела к антигену SSA, что сопровождалось ассоциацией с такими относительно редкими клиническими проявлениями СКВ, как пневмонит и синдром Шегрена. У больных с ЛП не наблюдалось повышения индекса повреждения за пятилетний срок течения СКВ.  

Таким образом, выявленная ассоциация ТП с потенциально тяжелыми органными поражениями почек, сердца и центральной нервной системы при СКВ позволяет рассматривать ТП в качестве перспективного прогностического маркера, который может влиять на дальнейшую тактику мониторинга и лечения больных.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Список литературы.

1. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008 [Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelance]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008 (In Russ.)]. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008 [Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelance]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008 (In Russ.)].
2. Nossent J, Kiss E, Rozman B et al. Disease activity and damage accrual during the early disease course in a multinational inception cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2010;19:949–56.
3. Györi N, Giannakou I, Chatzidionysiou K et al. Disease activity patterns over time in patients with SLE: analysis of the Hopkins Lupus Cohort. Lupus Science & Medicine. 2017;4:e000192. doi:10.1136/lupus-2016000192.
4. Cervera R, Khamashta MA, Font J et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Medicine (Baltimore). 1993;72:113–24.
5. Doria A, Zen M, Canova M et al. SLE diagnosis and treatment: when early is early. Autoimmun Rev. 2010;10:55–60.
6. Nightingale AL, Davidson JE, Molta CT et al. Presentation of SLE in UK primary care using the Clinical Practice Research Datalink. Lupus Science & Medicine. 2017;4:e000172. doi:10.1136/lupus-2016000172.
7. Petri M, Orbai A-M, Alarcon G et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum. 2012. Vol. 64(8):2677–86.
8. Fayyaz A, Igoe A, Kurien BT et al. Hematological manifestations of lupus. Lupus Science & Medicine 2015;2:e000078. doi:10.1136/lupus-2014000078
9. Petri M, Kim MY, Kalunian KC et al. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2005;353:2550–8.
10. Barr SG, Zonana-Nacach A, Magder LS et al. Patterns of disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1999;42:2682–8.
11. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996;39:363–9.
12. Yee Chee-Seng, Farewell V., Isenberg D. The BILAG-2004 index is sensitive to change for assessment of SLE disease activity. Rheumatology. 2009;48:691–5.
13. Nasonov E, Soloviev S, Davidson JE et al. Standard medical care of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) in large specialised centres: data from the Russian Federation, Ukraine and Republic of Kazakhstan (ESSENCE). Lupus Science & Medicine 2015;2:e000060. doi:10.1136/lupus-2014000060
14. Laurence J, Wong JE, Nachman R. The cellular hematology of systemic lupus erythematosus. In: Lahita RG, ed. Systemic Lupus erythematosus. 2nd edn. New York: Churchhill Livingston, 1992:771–806.
15. Mestanza-Peralta M, Ariza-Ariza R, Cardiel MH, et al. Thrombocytopenic purpura as initial manifestation of systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1997;24:867–70.
16. Kurien BT, Newland J, Paczkowski C et al. Association of neutropenia in systemic lupus erythematosus (SLE) with anti-Ro and binding of an immunologically cross-reactive neutrophil membrane antigen. Clin Exp Immunol. 2000;120:209–17.
17. Mestanza-Peralta M, Ariza-Ariza R, Cardiel MH et al. Thrombocytopenic purpura as initial manifestation of systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1997;24:867–70.
18. Pujol M, Ribera A, Vilardell M, et al. High prevalence of platelet autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Br J Haematol. 1995;89:137–41.
19. Michel M, Chanet V, Dechartres A et al. The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases. Blood. 2009;114:3167–72. 48.
20. Silva LM, Garcia AB, Donadi EA. Increased lymphocyte death by neglect-apoptosis is associated with lymphopenia and autoantibodies in lupus patients presenting with neuropsychiatric manifestations. J Neurol. 2002;249:1048–54.
21. Lopez-Soto A, Cervera R, Font J et al. Isotype distribution and clinical significance of antibodies to cardiolipin, phosphatidic acid, phosphatidylinositol and phosphatidylserine in systemic lupus erythematosus: prospective analysis of a series of 92 patients. Clin Exp Rheumatol 1997;15:143–9.