Динамика индекса повреждения у больных системной склеродермией: ретроспективный анализ за пятилетний период по данным территориального регистра

Введение

Системная склеродермия (ССД) является аутоиммунным заболеванием неизвестной этиологии, в патогенезе которого сочетаются микроангиопатия, нарушение иммунитета и избыточное образование коллагена в тканях организма [1]. Течение ССД характеризуется непрерывным прогрессированием и формированием органических изменений в сердечно-сосудистой, дыхательной, костно-мышечной системах, почках, желудочно-кишечном тракте, коже и других системах организма. При этом начальные признаки органных повреждений отмечаются у больных ССД уже в первые годы заболевания [2]. Рекомендованные в настоящее время методы терапии ССД, нацеленные на сдерживание аутоиммунного процесса, улучшение микроциркуляции и замедление системного фиброза, продемонстрировали свою эффективность в лечении отдельных синдромов заболевания [3,4,5]. В тоже время не было проведено исследований, комплексно оценивающих влияние применяемых в лечении ССД препаратов на процесс прогрессирования необратимых органных повреждений в целом, в связи с отсутствием до последнего времени разработанной общепринятой системы их количественной оценки.

В 2019 году были опубликованы данные о создании и валидизации индекса мультиорганного повреждения Scleroderma Clinical Trials Consortium Damage Index (SCTC-DI), состоящего из 23 параметров оценки характерных для ССД органических изменений костно-мышечной системы, кожи, периферических, желудочно-кишечного тракта, дыхательной и сердечно-сосудистой систем и почек [6,7]. Изучение динамики индекса SCTC-DI в различных когортах больных ССД представляет значительный интерес как в отношении комплексной оценки влияния методов терапии на прогрессию негативных органических изменений, так и в аспекте оценки особенностей течения заболевания в различных категориях больных, имеющих различия по гендерным, этническим, географическим и другим факторам.

Цель и задачи.

Оценка динамики индекса SCTC-DI за пятилетний период у больных ССД крымского региона в зависимости от клинической формы заболевания и применения в лечении больных низких доз глюкокортикостероидов (ГКС), метотрексата (МТ) и гидроксихлорохина (ГХ).

Материалы и методы.

В основу работы положен ретроспективный анализ данных 68 больных с диагнозом ССД, установленным по критериям Американской коллегии ревматологов/Европейской антиревматической лиги 2013 г. [8]. Включенные в исследование больные входили в регистр больных ССД ревматологической клиники ГБУЗ РК «РКБ им. Семашко» и наблюдались на протяжении с 2013 по 2019 гг. Среди наблюдаемых больных было 66 женщин и 2 мужчин, к началу периода наблюдения средний возраст больных составлял 54,2 [42,1; 67,2] лет, а средняя длительность заболевания 313,6 [127,5; 684,7] месяцев. Длительность заболевания рассчитывалась от времени появления первого симптома заболевания, не связанного с синдромом Рейно. У больных проводилось оценка индекса SCTC-DI (см. табл. 1) в две временные точки: в период с мая по июль 2019 года и ретроспективно по данным за 2014 год.

Таблица 1.

Индекс SCTC-DI

• - элемент должен быть в течение 6 месяцев и более

Все наблюдавшиеся больные проходили клиническое, лабораторное и инструментальное обследование, включавшее: общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, определение суточной экскреции белка, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), C-реактивного белка (CРБ), исследование антинуклеарных (антинуклеарный фактор на НЕр2-клеточной линии (АНФ), антитела к двуспиральной ДНК, RNP, Sm-, SSA-, SSB- антигенам, антицентромерных антител (АЦА) и антител к топоизмеразе-1(Scl-70)), электрокардиографию, компьютерную спирографию, рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях, мультиспиральную компьютерную томографию органов грудной клетки (по показаниям), эхокардиографию (ЭхоКГ), фиброэзофагогастродуоденоскопию, рентгенографию пищевода с контрастированием, ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов и сосудов и по показаниям - компьютерную и магнитно-резонансную томографию (КТ и МРТ).

По данным обследования наблюдавшихся больных в первичной точке у 15 больных была диагностирована диффузная форма ССД, у 46 – лимитированная, у 7 – перекрестная форма. Частота проявления тех или иных клинических симптомов/синдромов указана в таблице 2.

Таблица 2.

Частота клинических проявлений С9СД у наблюдавшихся больных

При иммунологическом исследовании АНФ определялся у 30 больных (44,1%), АЦА – у 19 (27,9%), антитела к Scl-70 – у 14 (20,6%), антитела к RNP – 4 (5,9%), к Sm – 2 (2,9%), SSA- 3 (4,4%), SSB – 2 (2,9%).

Большинство наблюдавшихся больных (50 пациентов - 73,5%) принимали ГКС. В течение 5 летнего периода 42 больных (61,8%) принимали дозы 10 мг в сутки и ниже (в пересчете на преднизолон), 5 больных (7,4%) большую часть времени принимали более 10 мг в сутки. Многие больные принимали иммуносупрессивные препараты. За период наблюдения суммарно в течение более 3 лет 18 больных (26,4%) принимали метотрексат (МТ) в дозе 10-15 мг в неделю, 16 больных (23,5%) – ГХ в дозе 200 мг в сутки, 5 больных (7,4%) – азатиоприн (АЗА) в дозе 50-100 мг в сутки. Внутривенные болюсные введения циклофосфамида за период наблюдения (от 2 до 6) были проведены 3 больным (4,4%) с интерстициальной болезнью легких.

Статистическая обработка проводилась с применением компьютерной программы Microsoft Office Excel и MedStat. Определение соответствия распределения показателей нормальному закону производилась по величине асимметрии и эксцесса и критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении рассчитывали среднее (М) и стандартное отклонение (σ). При распределении, отличного от нормального, определяли медиану (Ме) [25-й; 75-й перцентили]. При сравнении параметрических показателей групп пациентов переменных применяли t-критерий Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, непараметрические показатели сравнивали с использованием критерия W-критерия Вилкоксона. Анализ качественных признаков производили с применением χ2 (критерий Пирсона). Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты.

При проведении сравнительного анализа частоты и степени необратимых органических изменений при ССД за пятилетний период был отмечен рост процента больных с наличием хотя бы одного балла индекса SCTC-DI с 76,4% до 88,2%. При этом рост процентной доли больных наблюдался при оценке всех систем органов, входящих в индекс. Также определялось повышение суммарных значений среднего балла и среднего балла патологических изменений в костно-мышечной системе, дыхательной системе, желудочно-кишечном тракте и сердечно-сосудистой системе (см. табл. 3). Среднее значение индекса SCTC-DI повысилось за пятилетний период наблюдения с 3,91 [2,24; 4,68] до 6,73 [5,79; 7,12] баллов.

Таблица 3.

Динамика индекса SCTC-DI у больных ССД за пятилетний период

Примечание: * - достоверность различий между значением показателя среднего балла в 2014 и 2019 гг. с уровнем достоверности p<0,05.

При проведении сравнительного анализа динамики индекса SCTC-DI 1 (см. табл. 4) было установлено, что прирост индекса повреждения был выше у больных с диффузной формой, чем у больных с лимитированной формой ССД. За пятилетний период у всех больных диффузной формой наблюдались те или иные клинические признаки органических повреждений систем органов (значения индекса SCTC-DI 1 и более).

Таблица 4.

Динамика индекса SCTC-DI у больных ССД за пятилетний период у больных с диффузной и лимитированной формами

Примечание: * - достоверность различий между значением показателя в группе больных с диффузной формой ССД и лимитированной формой ССД с уровнем достоверности p<0,05.

В дальнейшем был проведен сравнительный анализ динамики значений индекса SCTC-DI в зависимости от применения больными некоторых антиревматических препаратов. Достаточное для статистического анализа количество больных оказалось только в группах пациентов, принимавших МТ, ГХ и ГКС в низких дозах. Для сравнительного анализа в группы больных, принимавших ГХ и МТ, включались только те больные, в лечение которых эти препараты использовались непрерывно не менее 36 месяцев за пятилетний период. Как следует из данных, представленных в таблице 5, у больных принимавших и не принимавших ГХ отсутствовали различия в динамике всех элементов индекса SCTC-DI, за исключением более низких значений прироста индекса повреждения сердечно-сосудистой системы в группе пациентов, принимавших ГХ. У больных, принимавших МТ, был зафиксирован меньший прирост значений SCTC-DI повреждения костно-мышечной системы и кожи при отсутствии различий в динамике значений SCTC-DI повреждения других систем органов и суммарного значения индекса.

Таблица 5.

Динамика индекса SCTC-DI у больных ССД за пятилетний период в зависимости от применения ГХ и МТ

Примечание: * - достоверность различий между значением показателя прироста среднего балла между больными, принимавшими и не принимавшими препарат с уровнем достоверности p<0,05.

В таблице 6 представлены данные сравнения динамики показателя SCTC-DI у больных лимитированной формой ССД, которые были разделены на две группы: в первую группу вошли пациенты, принимавшие ГКС в дозе 10 мг и ниже (в пересчете на преднизолон) в течение пятилетнего периода наблюдения (29 больных), а во вторую – пациенты, которые его не принимали (17 пациентов). У больных, принимавших ГКС, наблюдался больший прирост значений индекса повреждения желудочно-кишечного тракта. В остальных показателях индекса у больных двух групп отсутствовали различия в его динамике. В анализ не включались больные с диффузной и перекрестной формой ССД из-за того, что все больные с этими формами принимали ГКС, а часть больных принимали ГКС в дозах, превышающих 10 мг в сутки (в пересчете на преднизолон).

Таблица 6.

Динамика индекса SCTC-DI у больных лимитированной формой ССД за пятилетний период в зависимости от применения ГХ и МТ

Примечание: * - достоверность различий между значением показателя прироста среднего балла между больными, принимавшими и не принимавшими ГКС с уровнем достоверности p<0,05.

Обсуждение

В проведенном исследовании представлены данные о прогрессировании необратимых органических изменений у больных ССД крымского региона, наблюдавшихся в течение пятилетнего периода практическими врачами ревматологами амбулаторного и стационарного звена. Для оценки степени повреждения органов и систем организма, представляющих собой характерные «мишени» для системного склеродермического процесса, был использован индекс SCTC-DI, разработанный рабочей группой консорциума экспертов по клиническим исследованиям при системной склеродермии и прошедшим валидацию по данным проспективного наблюдения за 1568 пациентами из австралийской когорты больных ССД [6].

Характер динамики значений индекса SCTC-DI в изучаемой нами категории больных свидетельствует о непрерывной кумуляции негативных структурных повреждений у больных ССД во всех системах органов, входящих в индекс SCTC-DI, с приростом больных с впервые возникшими органическими изменениями на 11,8% в течение пяти лет. При этом в наибольшей степени прирост процентной доли больных с формированием органных повреждений и среднего балла индекса SCTC-DI наблюдался в элементах, отражающих негативные изменения в дыхательной системе и желудочно-кишечном тракте. Это демонстрирует, с одной стороны, наибольший темп накопления клинических изменений вследствие избыточного фиброза и микроангиопатии именно в этих системах и согласуется с данными изучения темпа снижения функции легких в регистре EUSTAR [10] и прогрессирования интерстициальной болезни легких по данным КТОГК высокого разрешения в исследовании Овсянниковой О.Б. и соавт. (2016 г) [11], а с другой стороны, возможно, большую чувствительность элементов индекса SCTC-DI, относящихся к оценке дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта. В то же время наименьшие изменения значений индекса SCTC-DI были отмечены в элементах, относящихся к оценке патологических изменений почек и периферических сосудов (последствий синдрома Рейно).

Учитывая выраженную клиническую гетерогенность и многообразие механизмов патогенеза ССД, важным прикладным приложением индекса SCTC-DI является его использование в оценке препаратов, применяемых в лечении ССД на регулярной основе [6]. Это обусловлено возможностью оценки влияния того или иного препарата не только на наиболее активные проявления ССД, но и на темп прогрессирования патологических органических изменений в целом, во многих системах органов. Так, рекомендации для применения МТ в лечении ССД основаны на исследованиях, продемонстрировавших улучшение показателей кожного счета у больных ССД [12-14], в то время как длительные исследования влияния этого препарата на прогрессирование патологических изменениях в других органах и системах при ССД отсутствуют. В нашем исследовании у пациентов ССД, которые принимали этот препарат в течение как минимум 36 месяцев в течение 5 последовательных лет, было отмечено замедление темпа формирования необратимых повреждений, относящихся к костно-мышечной системе и коже, по сравнению с больными, не принимавшими этот препарат. В то же время различия в темпе накопления необратимых органических повреждений в других системах и органах между наблюдавшимися больными ССД, принимавшими и не принимавшими МТ, не было отмечено. В этой связи определенный интерес представляют данные об отсутствии у пациентов, принимавших МТ, данных о усугублении патологических изменений в желудочно-кишечном тракте и дыхательной системе, хотя для корректной оценки толерантности этого препарата в аспекте необратимых повреждений дыхательной, гастроинтестинальной систем и почек требуются исследования на большой численности пациентов.

Особенностью крымской популяции больных ССД явилось достаточно частое применение ГХ в лечении ССД (23,5%), который не имеет доказательной базы для применения в качестве терапевтического препарата в лечении ССД [3,4]. Этот препарат в основном применяли больные с перекрестной и лимитированной формой ССД при плохой переносимости МТ. При оценке динамики различных элементов индекса SCTC-DI у больных, принимавших ГХ, по сравнению с остальными пациентами были получены данные о более низких значениях прироста индекса в элементах, относящихся к сердечно-сосудистой системе за счет уменьшения новых случаев диагностики кардиомипатий (появлений новых случаев аритмий, систолической и диастолической дисфункции миокарда). На частоту и степень выраженности патологических органических изменений в других системах и органах ГХ влияния не оказал. Возможное кардиопротективное влияние ГХ согласуется с данными применения этого препарата при системной красной волчанке и ревматоидном артрите [15,16].

Большая процентная доля больных (73,5%) крымской когорты пациентов принимала низкие дозы ГКС, что во-многом было связано с превалированием пациентов, наблюдавшихся в стационарных условиях, а значит и имевших более активное течение заболевания. При сравнении степени прироста индекса SCTC-DI в различных системах органов в зависимости от приема ГКС у больных лимитированной формой ССД было отмечено, что их длительный прием не сопровождался снижением темпа прогрессирования необратимых изменений. Более того, у больных, принимавших ГКС, за пятилетний период произошел прирост индекса SCTC-DI за счет элементов, относящихся к изменениям желудочно-кишечного тракта. Хотя сравниваемые группы больных не были однородными по факторам, влияющих на прогрессию лимитированной формы ССД, в исследовании не было получено данных о позитивном влиянии ГКС на течение заболевания, что является аргументом против длительного применения ГКС в лечении лимитированной ССД.

Таким образом, применение индекса SCTC-DI в оценке прогрессии необратимых структурных повреждений при ССД в территориальных регистрах больных позволяет сравнить показатели с другими регионами, увидеть различия в эффективности терапевтических подходов и способствует оптимизации терапии в соответствие с российскими и международными рекомендациями ведения больных ССД. Валидизированный в 2019 году индекс SCTC-DI представляет собой перспективный инструмент в оценке эффективности методов лечения ССД в аспекте их влияния на конечные точки необратимых повреждений органов – мишеней склеродермического процесса.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Список литературы.

1. Ананьева ЛП, Конева ОА, Десинова ОВ и др. Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):265-273.

2. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al. Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol 2017;69:1067–77.

3. Kowal-Bielecka O, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis Ann Rheum Dis 2017;76:1327–1339.

4. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с. [Nasonov EL, editor. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical recommendations. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 464 p.].

5. Khanna D, Distler JHW, Sandner P, et al. Emerging strategies for treatment of systemic sclerosis. J Scleroderma Relat Disord. 2016;1:186-93.

6. Ferdowsi N, Huq M, Stevens W, et al. Development and validation of the Scleroderma Clinical Trials Consortium Damage Index (SCTC-DI): a novel instrument to quantify organ damage in systemic sclerosis Ann Rheum Dis 2019;78:807–816.

7. Ferdowsi N, Huq M, Stevens W, et al. Development and validation of the Scleroderma Clinical Trials Consortium Damage Index (SCTC-DI): a novel instrument to quantify organ damage in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2019;78:807–16. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214764.

8. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 Сlassification criteria for systemic sclerosis: an Аmerican College of Rheumatology/Еuropean league against rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2013;65:2737–47.

9. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, et al. Scleroderma renal crisis: patient characteristics and long-term outcomes. QJM 2007;100:485–94.

10. Wu W, Jordan S, Graf N EUSTAR Collaborators, et al. Progressive skin fibrosis is associated with a decline in lung function and worse survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis in the European Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) cohort Annals of the Rheumatic Diseases 2019;78:648-656.

11. Овсянникова ОБ, Ананьева ЛП, Лесняк ВН и др. Динамические изменения индекса активности и суммарного индекса тяжести у больных системной склеродермией и интерстициальным поражением легких за 5-летний период наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):312-317.

12. van den Hoogen FH, Boerbooms AM, Swaak AJ, et al. Comparison of methotrexate with placebo in the treatment of systemic sclerosis: a 24 week randomized double-blind trial, followed by a 24 week observational trial. Br J Rheumatol 1996;35:364–72.

13. Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, et al. A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2001;44:1351–8.

14. Johnson SR, Feldman BM, Pope JE, et al. Shifting our thinking about uncommon disease trials: the case of methotrexate in scleroderma. J Rheumatol 2009;36:323–9.

15. Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM et al. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L) Ann Rheum Dis. 2007; 66 (9): 1168–72.

16. Sharma TS, Wasko MC, Tang X et al. Hydroxychloroquine Use Is Associated With Decreased Incident Cardiovascular Events in Rheumatoid Arthritis Patients. J Am Heart Assoc. 2016 Jan 4;5(1).