Эффективность лекарственной терапии коксита у больных анкилозирующим спондилитом по данным 12-месячного проспективного наблюдения

Научно-практическая ревматология. 2018;56(6):727–730

ффективность лекарственной терапии коксита у больных анкилозирующим спондилитом по данным 12-ти месячного проспективного наблюдения. 

Петров А.В. ¹, Белоглазов В.А. ¹, Шевнина Я.О. ², Петров А.А. ¹

¹Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» (ректор университета профессор Фалалеев А.П.). Симферополь, Республика Крым, Россия, 295006, бульвар Ленина, 5/7.

²Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко (главный врач – Остапенко А.И.)

Контакты:

Петров Андрей Владимирович, petroff14@yandex/ru, телефон - +7(978)-8157027

Резюме

Актуальность. Воспаление тазобедренных суставов (ТБС) при анкилозирующем спондилите (АС) является нередким и прогностически неблагоприятным проявлением болезни и у 7-8% больных сопровождается необходимостью проведения эндопротезирования ТБС. В лечении коксита, ассоциированного с АС, применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), сульфасалазин (ССЗ) и ингибиторы фактора некроза опухоли альфа. Однако влияние этих методов лечения на динамику структурных изменений в ТБС в настоящее время не изучено. 

Цель. Оценить динамику клинических, рентгенологических и ультрасонографических показателей состояния ТБС у больных АС, принимавших на протяжении 12 месяцев различные методы лечения: НПВС, ССЗ и адалимумаб (АДА).

Материалы и методы. Проведено динамическое наблюдение за 78 больными АС, у которых определялись клинические, ультрасонографические и ренгенологические признаки воспаления ТБС. Наблюдаемые больные были разделены на три группы: больные 1 группы (n=25) ежедневно принимали НПВС, больные 2 группы (n=26) на фоне приема НПВС начинали прием ССЗ в суточной дозе 2-3 грамма, больные 3 группы (n=27) на фоне приема НПВС начинали применение АДА подкожно по 40 мг 1 раз в 2 недели. Кроме общепринятых клинических и лабораторных исследований всем больным в течение 12 месяцев наблюдения проводились рентгенологическое исследование с оценкой индекса BASRI-Hip и ультрасонография ТБС.     

Результаты и обсуждение. У больных 2 группы применение ССЗ в течение 12 месяцев привело к снижению выраженности боли по визуально аналоговой шкале (ВАШ) при движениях в ТБС (26,1 [13,9; 42,7] против 69,3 [56,8; 79,3], p<0,05), значений СРБ (4,4 [1,5; 6,9] мг/л против 15,2 [8,3; 21,8] мг/л, p<0,05) и уменьшению толщины синовиальной оболочки (6,7 [5,8; 8,5] мм против 9,6 [7,9; 11,8] мм, p<0,05) по сравнению с исходными данными. У больных 3 группы включение в лечение АДА привело к уменьшению ВАШ боли (14,2 [5,2; 26,7] против 72,1 [65,3; 89,1] , p<0,05), значений BASDAI и ASDAS_СРБ (1,7 [1,1; 3,1] и 1,4 [1,1; 2,2] против 7,5 [5,9; 8,6] и 3,1 [2,6; 3,9] , p<0,05), СРБ (2,7 [0,2; 5,8] мг/л против 24,3 [17,4; 35,9], p<0,05) и толщины синовиальной оболочки ТБС (6,3 [5,0; 7,7] мм против 9,9 [8,1; 12,6] мм, p<0,05). Не было отмечено воздействия обоих препаратов на динамику рентгенологического индекса BASRI-Hip и процесс образования новых остеофитов в ТБС.

Заключение. Включение ССЗ и АДА в комплекс лечения больных кокситом, ассоциированным с АС, приводит к снижению активности синовита ТБС.

Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, коксит, ультрасонография тазобедренных суставов, сульфасалазин, адалимумаб.

Abstract  

The efficacy of drug therapy of hip arthritis in patients with ankylosing spondylitis according data of 12-month prospective observation study.

Petrov A.V. ¹, Beloglazov V.A. ¹, Shevnina Y.O. ², Petrov A.A.^{1 1}Medical academy named after S.I. Georgievsky of Crimean Federal University named after                   V.I. Vernadsky. ²Crimean Republican clinical hospital named after N.A. Semashko.  

Background. Inflammation of the hip joints in ankylosing spondylitis (AS) is a frequent and severe manifestation of the disease. Hip joint arthritis in 7-8% of patients is accompanied by the requirements of hip joints prosthesis. In the treatment of hip arthritis associated with AS non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), sulfasalazine (SSZ) and tumor necrosis factor-alpha blockers were used. However, the influence of these treatment on the dynamics of structural changes in hip joints is not studied.

Purpose. To evaluate the dynamics of clinical, radiologic and ultrasonographic indices of hip joints in patients with AS who take different treatment methods for 12 months: NSAIDs, SSZ and adalimumab (ADA).

Materials and methods. Dynamic monitoring of 78 patients with AS (corresponding to the New York modified criteria of 1984), who also had clinical, ultrasonographic and radiographic signs of inflammation of hip joints. The patients were divided into three groups: patients of the  group 1 (n = 25) were being received NSAIDs; patients of group 2 (n = 26) had been started to take SSZ (2-3 grams per day) on background of NSAIDs; patients of group 3 (n = 27) had been started to take ADA (subcutaneously , 40 mg once every 2 weeks) on the background of NSAID. In addition to the generally accepted clinical and laboratory studies, all patients were being underwent by X-ray examination with an evaluation of the BASRI-Hip index and ultrasonography of hip joints during 12 months of follow-up.

Results and discussion. In patients of group 2 treatment with SSZ during 12 months had been resulted in a decrease in the severity of pain from the visual analogue scale (VAS) at hip joint motion (26.1 [13.9, 42.7] vs 69.3 [56.8, 79, 3] , p<0,05), CRP (4.4 [1.5, 6.9] mg / L vs 15.2 [8.3, 21.8] mg / L, p<0,05) and a decrease in the thickness of the hip synovial membrane (6.7 [5.8, 8.5] mm vs 9.6 [7.9, 11.8] mm, p<0,05) compared with the initial data. In patients of the group 3 treatment with ADA had been lead to decreasing of pain VAS (14.2 [5.2, 26.7], versus 72.1 [65.3, 89.1] , p<0,05), BASDAI and ASDAS_CRP (1.7 [1.1, 3.1] and 1.4 [1.1, 2.2] vs. 7.5 [5.9, 8.6] and 3.1 [ 2.6, 3.9] , p<0,05), CRP (2.7 [0.2, 5.8] mg / L versus 24.3 [17.4, 35.9] , p<0,05)  and decrease in the thickness of hip synovial membrane (6.3 [5.0, 7.7] mm versus 9.9 [8.1, 12.6] mm, p<0,05). The effect of both drugs on the dynamics of the radiographic index BASRI-Hip and the formation of new osteophytes in hip joints was not noted.

Conclusion: Inclusion of SSZ and ADA in a complex of treatment of patients with hip arthritis associated with AS leads to a decrease of synovitis of hip joints.

Keywords: Ankylosing spondylitis, hip joint arthritis, ultrasonography, sulfasalazine, adalimumab.

Введение

Воспаление тазобедренных суставов (ТБС) у больных анкилозирующим спондилитом (АС) является нередким и прогностически неблагоприятным проявлением болезни. По данным ряда российских и международных исследований частота выявления клинических и ультрасонографических признаков коксита при АС составляет от 24% до 56% [1-3]. У 7-8% больных АС структурные изменения в ТБС настолько выражены, что требуют эндопротезирования суставов [1,2]. Развитие коксита, как правило, ассоциируется с более тяжелыми аксиальными проявлениями болезни и быстрым темпом формирования синдесмофитов в телах позвонков [4,5], а также часто сопровождается энтезитами [6,7].

Лечение воспалительного процесса в ТБС обычно проводится в соответствие с общими рекомендациями по терапии аксиального спондилоартрита с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), сульфасалазина (ССЗ), ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (иФНОα) и ИЛ-17 [8]. Имеются также данные об эффективности метотрексата в лечении рефрактерных форм коксита при АС [9]. В то же время данных о позитивном влиянии этих методов лечения на динамику степени синовиального воспаления и структурных изменений в ТБС явно недостаточно. Следует отметить лишь одну работу, в которой продемонстрирована стабилизация размеров суставной щели ТБС в течение 4 летного периода лечения больных АС инфликсимабом [10].        

Цель и задачи.

Оценить динамику клинических, рентгенологических и ультрасонографических показателей состояния ТБС у больных АС, принимавших на протяжении 12 месяцев различные методы лечения: НПВС, ССЗ и адалимумаб (АДА).

Материалы и методы.                                                                

В исследование были включены 78 больных АС, соответствовавших Нью-йоркским модифицированным критериям 1984 года и имевших хотя бы один из следующих проявлений поражения ТБС: боль в паховой области при активных и пассивных движениях в тазобедренных суставах, утолщение синовиальной оболочки ТБС и сужение суставной щели ТБС, которое соответствовало значению индекса BASR-Hip 1 и 2 [11]. В исследование не включались пациенты с травмой таза и тазобедренных суставов в анамнезе, больные после эндопротезирования тазобедренных и коленных суставов, больные, принимаювшие глюкокортикостероиды, а также пациенты с выраженным сужением суставной щели ТБС (индекс BASRI-Hip 3 и 4). Среди наблюдаемых больных было 17 женщин и 61 мужчин, средний возраст пациентов составил 37,6 [28,2; 48,5] лет, длительность заболевания варьировала от 14 месяцев до 29 лет (в среднем 12,8 [2,3; 23,0] лет). Все наблюдаемые больные были разделены на 3 группы в зависимости от применяемой терапии АС. Больные 1 группы (25 человек) ежедневно принимали НПВС, имели преимущественно аксиальные симптомы или непереносимость ССЗ (в дозе 1-2 г в сутки из-за гастроинтестинальных побочных явлений), в начале периода наблюдения у них была повышена доза или произошла смена препарата из группы НПВС из-за отсутствия эффекта. Больные 2 группы (26 человек) принимали НПВС и начинали прием ССЗ с достижением в течение первого месяца приема суточной дозы 2-3 грамма. Больные 3 группы (27 человек) на фоне приема НПВС в постоянном режиме или по требованию начинали применение АДА в виде подкожных инъекций по 40 мг 1 раз в 2 недели (18 больных с периферическими артритами этой группы также принимали ССЗ в суточной дозе 2 г в течение 3 месяцев и более от начала наблюдения). Период наблюдения за больными составил 12 месяцев. В начале периода наблюдения, через 6 месяцев и через 12 месяцев все больные проходили клиническое и ультрасонографическое исследование. Рентгенографическое исследование ТБС в прямой проекции проводилось в начале наблюдения и через 12 месяцев, рентгенологические данные оценивались совместно рентгенологом и исследователем-ревматологом при достижении консенсуса в определении значения индекса BASRI-Hip. Среди 78 больных, включенных в исследование у 69 наблюдалось двустороннее поражение ТБС, при проведении оценки динамики рентгенологического показателя в расчет включался наибольший показатель индекса BASRI-Hip у одного больного. У 9 пациентов наблюдалось одностороннее поражение ТБС.

Клиническое исследование больных дополнялось оценкой боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) при активных и пассивных движениях в ТБС, измерением максимального межлодыжечного расстояния (ММЛР), оценкой индекса BASDAI, ASDAS_СРБ, определением СРБ. Ультразвуковое исследование (УЗИ) ТБС проводилось на аппарате ESAOTE MyLab 50 с применением конвексного и линейного датчиков с частотой от 5 МГц до 15 МГц. У всех больных при проведении УЗИ ТБС изучалась поверхность вертлужной впадины и головки бедренной кости с целью выявления остеофитов и костных эрозий (рис. 1), измерялась величина шеечно-капсулярного расстояния (ШКР - расстояние от шейки бедренной кости до капсулы сустава). О синовите судили при увеличении ШКР более 7 мм (рис. 2).

Рис.1. Эрозии и остеофиты по контуру головки бедренной кости.

Рис. 2. Шеечно-капсулярное расстояние ТБС.

.

В табл. 1 представлены данные о демографических и клинических данных больных разных групп.

                      Таблица 1

Демографические и исходные клинические показатели больных наблюдаемых групп.

Примечание: *- достоверность различий между значениями показателя в 1 и 2 группах с p < 0,05, # - достоверность различий между значениями показателя в 2 и 3 группах с p < 0,05, ^ - достоверность различий между значениями показателя в 1 и 3 группах с p < 0,05.

          Как следует из данных, представленных в табл. 1, больные разных групп не различались по демографическим и большинству исходных клинических и лабораторных показателей (p>0,05), за исключением тенденции к более высокой активности воспалительного процесса у больных 3 группы (см. табл. 1), которые имели показания для назначения иФНОα. Полученные данные были внесены в компьютерную программу Statistica 6.0 (StatSoft, США) для последующей статистической обработки. Различия оценивались по критерию Манна-Уитни.

          Результаты.

  При оценке динамики клинических и лабораторных показателей активности АС и коксита в течение 12 месяцев (см. табл. 2) в 1 группе наблюдаемых больных не отмечалось статистически значимых изменений. В 2 группе, под влиянием ССЗ через 12 месяцев наблюдалось статистически достоверное (p<0,05) снижение ВАШ боли при движениях в ТБС и СРБ по сравнению с исходным уровнем. Также наблюдалась тенденция к снижению значений индексов BASDAI и ASDAS_СРБ. У больных 3 группы под влиянием АДА была зафиксирована более выраженная позитивная динамика: статистически достоверное снижение индексов BASDAI и ASDAS_СРБ, значений СРБ и ВАШ боли при движении в ТБС через 6 и 12 месяцев лечения. Также отмечалась тенденция к увеличению ММЛР, не достигшее статистически достоверного уровня изменений. 

Таблица 2.

Динамика основных клинических показателей за период 12 месяцев.

Примечание: * - достоверность различий между значением показателя во время лечения и исходным значением с уровнем достоверности p<0,05.

При сравнении значений клинико-лабораторных показателей между группами было установлено, что в 3 группе через 6 и 12 месяцев лечения показатели индексов BASDAI и ASDAS_СРБ, значения ВАШ боли при движениях в ТБС и СРБ были достоверно ниже, чем в 1 группе пациентов (p<0,05). Также в 3 группе в процессе лечения были достигнуты достоверно более низкие значения индексов BASDAI, ВАШ боли в ТБС через 6 и 12 месяцев и СРБ через 6 месяцев по сравнению с больными 2 группы (p<0,05). Несмотря на то, что большинство показателей у больных 2 группы через 6 и 12 месяцев лечения были ниже, чем у больных 1 группы, статистически достоверных различий между ними не было (p>0,1).      

При ультрасонографии ТБС в начале периода наблюдения у 72 из 78 больных наблюдались признаки активного синовита в виде увеличения ШКР свыше 7 мм. У 32 больных величина ШКР была от 7 мм до 9 мм, у 23 больных – от 9 мм до 12 мм, у 17 – свыше 12 мм. Средняя величина ШКР у наблюдаемых больных составила 9,36 [7,1; 10,9] мм. Эрозии по контуру головок бедренной кости были отмечены у 13 больных, а остеофиты по контурам вертлужных впадин и головок бедренной кости – у 25 больных.

В течение периода наблюдения у больных 1 группы среднее значение ШКР не претерпело существенных изменений: 9,5 [6,7; 12,2] мм - через 6 месяцев и 8,4 [7,0; 10,6] мм через 12 месяцев в сравнении с 9,32 [7,3; 11,1] мм - в начале периода наблюдения (p>0,1). У больных 2 группы наблюдалось уменьшение величины ШКР: 7,9 [6,8; 11,2] мм - через 6 месяцев и 6,7 [5,8; 8,5] мм - через 12 месяцев в сравнении с 9,6 [7,9; 11,8] мм - в начале периода наблюдения. При этом достоверность различий между значениями ШКР в начале периода наблюдения и через 12 месяцев лечения с включением ССЗ достигло уровня статистической достоверности p=0,048. У больных 3 группы отмечалось статистически достоверное снижение величины ШКР как через 6 месяцев, так и через 12 месяцев (p<0,05): 6,2 [5,3; 7,6] мм - через 6 месяцев и 6,3 [5,0; 7,7] мм - через 12 месяцев в сравнении с 9,9 [8,1; 12,6] мм - в начале периода наблюдения. У больных 2 и 3 групп через 12 месяцев наблюдения не было случаев формирования новых краевых костных эрозий, в то время как отмечался прирост количества больных с вновь обнаруженными остеофитами: 2 больных в 2 группе и 3 больных – в 3 группе.  

При сравнительной оценке рентгенологических снимков ТБС, проведенных в начале лечения и через 12 месяцев, отмечалась следующая динамика индекса BASRI-Hip: прирост индекса на 1 значение наблюдался у 3 больных 1 группы (12,0%), у 1 больного 2 группы (3,8%) и ни у одного из больных 3 группы. Прирост индекса на 2 значения и выше не наблюдался.     

Обсуждение

Таким образом, данные проведенного исследования демонстрируют способность АДА и, в меньшей степени, ССЗ уменьшать клинические симптомы воспалительного процесса в ТБС и общие показатели активности АС. Включение в комплекс терапии больных АС и кокситом ССЗ и АДА также привело к ликвидации у большинства больных ультрасонографических признаков синовита ТБС и предотвращению формирования новых костных эрозий. В то же время различий в степени изменений рентгенологического индекса структурных повреждения ТБС и формировании новых остеофитов у больных, принимающих АДА, ССЗ и НПВС, отмечено не было.

 Как известно, патогенез структурных повреждений ТБС при воспалительном процессе, ассоциированном с АС, имеет свои особенности. В исследовании Appel H и соавт. (2006) было показано, что первичным местом клеточной воспалительной инфильтрации при коксите у больных АС является граница между субхондральной костью и хрящем, где первично обнаруживаются скопления активированных остеокластов. В отличии от ревматоидного артрита и остеоартрита воспаление и краевая резорбция субхондральной кости происходит только при наличии хрящевой ткани [12]. После полного разрушения слоя гиалинового хряща воспалительная резорбция кости с образованием костных эрозий сменяется процессом избыточного остеосинтеза с формированием остеофитов и синдесмофитов [13]. В этой связи, полученные в настоящем исследовании данные о практически полном купировании синовита ТБС под влиянием АДА представляют определенное значение в аспекте предотвращения образования новых костных эрозий и остеофитов, а также снижения толщины суставной щели в будущем. С практической точки зрения, немаловажным является тот факт, что ССЗ оказался достаточно эффективным в подавлении синовиального воспаления ТБС, что позволяет рекомендовать его применение у больных с аксиальной формой спондилоартрита при наличии клинических и ультрасонографических признаков синовита ТБС.   

 Выводы

1. У больных АС и кокситом под влиянием терапии с включением ССЗ и АДА наблюдается уменьшение степени боли при движениях в ТБС, значений СРБ и ультрасонографических признаков воспаления синовиальной оболочки ТБС.
2. Включение АДА в комплекс лечения больных АС и кокситом приводит к более выраженному уменьшению клинических и ультрасонографических показателей активности воспаления ТБС, снижению индексов BASDAI и ASDAS_СРБ.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Список литературы.

1. Vander Cruyssen B, Munoz-Gomariz E, Font P et al. Hip involvement in ankylosing spondylitis: epidemiology and risk factors associated with hip replacement surgery. Rheumatology. 2010;49:73–81
2. Бочкова АГ, Румянцева ОА, Северинова МВ и др. Коксит у больных анкилозирующим спондилитом: клинико-рентгенологические сопоставления. Научно-практическая ревматология. 2005;(4):8–13
3. Подряднова МВ, Балабанова РМ, Урумова ММ и др. Коксит при анкилозирующем спондилите: сопоставление клинических проявлений с данными ультразвукового исследования. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):417–22
4. Amor B, Santos RS, Nahal R et al. Predictive factors for the longterm outcome of spondyloarthropathies. J Rheumatol. 1994;21:1883–7.
5. Claudepierre P, Gueguen A, Ladjouze A et al. Predictive factors of severity of spondyloarthropathy in North Africa. Br J Rheumatol. 1995;34:1139–45.
6. Vander Cruyssen B, Munoz-Gomariz E, Font P et al. Hip involvement in ankylosing spondylitis: epidemiology and risk factors associated with hip replacement surgery. Rheumatology. 2010;49:73–81.
7. Петров А.В., Фурсова В.А. Клиническая гетерогенность раннего аксиального спондилоартрита: анализ клинических и рентгенологических данных у больных крымской популяции. Научно-практическая ревматология. 2015;53(2):139-142.
8. van der Heijde D, et al. 2016 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017; 0:1–14.
9. Baraliakos X, Listing J, Brandt J et al. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 years of treatment with the anti-TNF-a antibody infliximab. Rheumatology. 2006;45:129–38.
10. Дубинина ТВ, Демина АБ, Эрдес ШФ. Метотрексат в лечении коксита при раннем спондилоартрите: есть ли перспективы? Научно-практическая ревматология.2015;53(4):452–455.
11. Mackay K, Mack C, Brophy S. et al. The Bath ankylosing spondylitis radiology index

(BASRI). Arthr Rheum.1998;41(12):2263–70.

12. Appel H, Kuhne M, Spiekermann S et al. Immunohistochemical analysis of hip arthritis in ankylosing spondylitis: evaluation of the bone-cartilage interface and subchondral bone marrow. Arthritis Rheum. 2006;54: 1805–13.
13. Maksymowych WP. Ankylosing spondylitis: at the interface of bone and cartilage. J Rheumatol. 2000;27:2295–301.