Динамика структурно-функциональных показателей состояния миокарда у больных ревматоидным артритом при лечении метотрексатом и гидроксихлорохином на протяжении 4-ехлетнего периода наблюдения

Введение

В последние годы, по мере практической реализации концепции «Treat-to-Target», позволяющей добиваться торможения костно-деструктивного процесса в суставах и повышения качества жизни у большинства больных ревматоидным артритом (РА), в большей мере обнажились проблемы, связанные с вовлечением в патологический процесс сердечно-сосудистой системы [1,8]. Среди основных причин смертности у больных РА следует отметить, прежде всего, ускорение развития атеросклероза и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) в условиях системного воспалительного процесса [4,12,15].

Поражение миокарда развивается у многих больных РА, иногда сопровождается минимальными или умеренными повреждениями клапанного аппарата, протекает латентно на фоне сниженной физической активности пациентов, маскируется клинически более явными проявлениями суставного процесса и обычно манифестирует в позднем периоде заболевания в виде явлений застойной сердечной недостаточности и нарушений ритма [8,12,13]. Как отмечают некоторые исследователи, этот процесс слабо контролируется базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) [8,15,21]. Более того, применение метотрексата (МТ) может сопровождаться повышением уровня гомоцистеина, а ингибиторов фактора некроза опухоли α – обострением симптомов ХСН [10,18]. Для предупреждения поражения миокарда при РА могут добавляться препараты с иными механизмами действия, в частности аминохинолоновые производные. Согласно накопившимся данным гидроксихлорохин (ГХ), помимо противовоспалительной активности обладает также способностью к ингибиции синтеза аутоантител и белков, тропных к миокарду и сосудам, а также антитромботическим, антиоксидантным и гиполипидемическим действием [5,6,16,19].

Цель и задачи.

Целью нашего исследования было сравнительное изучение клинических проявлений и динамики структурных и функциональных показателей состояния миокарда у больных РА, получавших монотерапию МТ и комбинацию МТ и ГХ в течение 4-летнего периода наблюдения.

Материалы и методы.                                                                

Включены 83 больных РА, соответствующих классификационным критериям Американской коллегии ревматологов [7], с длительностью болезни до 10 лет. Среди них было 88% женщин и 12% мужчин. Возраст больных варьировал от 19 до 70 лет (средний возраст 46,28 лет). 78,3% больных были позитивны по ревматоидному фактору. У 19,3% отмечался синдром Рейно, у 4,8% - миопатии, у 2,4% - лимфоаденопатия, у 3,6% - ревматоидные узелки, у 6% - нейропатии, включая туннельные синдромы, у 2,4% - синдром Шегрена. В исследование не включались пациенты, имеющие системные заболевания соединительной ткани и системные васкулиты, онкологические и лимфопролиферативные процессы, сахарный диабет 1 типа и 2 типа (за исключением нарушенной толерантности к глюкозе при нормальном уровне глюкозе крови натощак), клинически значимую функциональную недостаточностью внутренних органов, ХСН II класса и более по NYHA, клинически манифестную ишемическую болезнь сердца (ИБС), постоянный эктопический (не синусовый) ритм сердца по данным электрокардиографии, неконтролируемую артериальную гипертензию (АГ) и гемодинамически значимые пороки сердца. В начале наблюдения все больные имели низкую или умеренную активность РА (индекс DAS28-СРБ менее 3,4) и принимали в качестве БПВП МТ в дозе от 10 до 15 мг в неделю в комбинации с фолиевой кислотой в еженедельной дозе от 5 до 10 мг не менее 6 месяцев до включения в исследование. Больные также принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) по потребности в средних и малых суточных дозировках, 43,4% пациентов принимали глюкокортикоиды (ГК) от 2,5 до 10 мг в сутки (в пересчете на преднизолон). Больные были случайным образом распределены в две группы, которые в течение последующих 4 лет получали разные виды базисной терапии. 44 пациента (1 группа) продолжали непрерывно принимать МТ в прежней или повышенной дозе (от 15 до 20 мг в неделю) в комбинации с фолиевой кислотой от 5 до 10 мг в неделю. Больным 2 группы (n=39) дополнительно к МТ в прежней дозе был назначен ГХ по 200 мг/сут. У части больных в связи с инфекционными процессами терапия БПВП прерывалась на короткие сроки (суммарно – не более, чем на 6 месяцев). Доза ГХ за время наблюдения оставалась неизменной, длительность приема препарата у всех пациентов была не менее 38 месяцев. Часть больных продолжали принимать ГК в суточной дозе до 7,5 мг в пересчете на преднизолон и НПВП по потребности. Пациенты обеих групп не имели статистически значимых различий по частоте приема ГК, наличия АГ, гиперхолестеринемии, длительности заболевания, а также по полу и возрасту (см. табл. 1). На протяжении 4 лет у всех больных активность РА поддерживалась на минимальном уровне: число болезненных суставов не превышало 4, число припухших суставов – 6, DAS28-СРБ - 3,1, а уровень С-реактивного белка – 8 мг/л. В случае повышения уровня общего холестерина выше 5,0 ммоль/л и холестерина липопротеидов низкой плотности выше 3,0 ммоль/л больным назначались статины в дозах, обеспечивающих поддержание нормальных уровней этих показателей липидного обмена. Больные с гиперхолестеринемией (n=21) принимали аторвастатин в суточных дозах 10-20 мг или розувастатин в суточных дозах 5-10 мг. У пациентов также на протяжении всего периода наблюдения поддерживались уровни систолического артериального давления (АД) не выше 140 мм рт.ст. и диастолического АД не выше 90 мм рт.ст. В начале наблюдения АГ регистрировалась у 24 пациентов, которые для коррекции АД принимали различные антигипертензивные препараты (блокаторы ангиотензинпревращающего фермента, ß-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов и диуретики). В контрольную группу вошли 32 практически здоровых человека, которые не имели какой-либо клинически значимой патологии опорно-двигательного аппарата, острых и хронических органических заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек, органов дыхания и были сопоставимы по полу и возрасту с больными РА (см. табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных РА и контрольной группы.

Всем больным в начале наблюдения и через 42-54 месяца проводились эхокардиография (ЭхоКГ), сонографическое исследование сонных артерий и холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ). ЭхоКГ проводилась на аппарате «Acuson 128/ХP» (США). Для оценки геометрии левого желудочка (ЛЖ) рассчитывали относительную толщину стенок (ОТС). Выделялись следующие типы геометрии ЛЖ: нормальная геометрия (ОТС < 0,42; нормальный индекс миокарда (ИММ) ЛЖ), концентрическое ремоделирование ЛЖ (ОТС>0,42; нормальный ИММЛЖ), концентрическая гипертрофия (КГ) ЛЖ (ОТС >0,42; ИММЛЖ больше нормы), эксцентрическая гипертрофия (ЭГ) ЛЖ (ОТС < 0,42; ИММЛЖ больше нормы) [14]. При обследовании сонных артерий измеряли толщину комплекса интима-медиа (КИМ) на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации общих сонных артерий и оценивали наличие атеросклеротических бляшек в стенках общих, наружных и внутренних сонных артерий.

Полученные данные были внесены в компьютерную программу Statistica 6.0 (StatSoft, США) для последующей статистической обработки. Достоверность различий оценивали по критерию Манна-Уитни при уровне значимости p < 0,05. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [25-й; 75-й перцентили]).

Результаты.

При проведении ЭхоКГ в начале наблюдения у больных РА были выявлены различные структурные патологические изменения, среди которых наиболее часто наблюдались: гемодинамически незначимые изменения клапанного аппарата (в 31,3% случаев) в виде уплотнения, фиброза, пролапса створок митрального и аортального клапанов с явлениями подклапанной регургитации; дополнительные хорды в левом желудочке (10,8%); субклинический перикардит в виде накопления свободной жидкости в полости перикарда (4,8%); недостаточность створок митрального клапана (2,4%), пролапс передней створки митрального клапана (7,2%) и легочная гипертензия (2,4%). У больных РА по сравнению с контрольной группой определялось (p<0,05) снижение скорости раннего диастолического наполнения, уменьшение величины отношения Е/А и удлинение периода изоволюмической релаксации, а также признаки гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) в виде утолщения межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка и увеличения ИММЛЖ.

ЭГЛЖ выявлена у 22,9%, КГЛЖ – у 21,7%, КРЛЖ – у 6,0% больных. Нормальная геометрия ЛЖ наблюдалась у 49,4% больных.

Таблица 2

Результаты ультразвукового исследования сердца и сосудов.

Примечания: * - достоверные различия между значениями показателя у больных РА в начале периода наблюдения и в контрольной группе, p < 0,05; # - достоверные различия между значениями показателя у больных РА в конце периода наблюдения и в контрольной группе, p < 0,05; ^ - достоверные различия между значениями показателя у больных РА в начале и конце периода наблюдения, p < 0,05. Данные приводятся в виде Ме [25; 75 перцентиль], если не указано иначе.

По данным ХМЭКГ в начале исследования при РА одиночная суправентрикулярная экстрасистолия (СЭ) регистрировалась в 66,3% (56,2% - в контрольной группе), частая СЭ (от 100 до 1000 в течение 24 часов) – в 13,3% (6,25% - в контрольной группе, p = 0,044), одиночная желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) – 50,6% случаев (25,0% - в контрольной группе, p = 0,089). У больных РА также отмечались ЖЭ бигемения (3,6%), политопная ЖЭ (1,2%), групповая ЖЭ (2,4%), ЖЭ типа «R на T» (10,8%), пароксизм желудочковой тахикардии (ЖТ, 1,2%), блокада правой ножки пучка Гиса (1,2%), блокада левой ножки пучка Гиса (2,4%), атриовентрикулярная блокада I степени (2,4%), в то время как в контрольной группе эти нарушения ритма не регистрировались.

За время наблюдения за больными РА у 2 больных 1 группы появилась ХСН в виде одышки и сердцебиений при физической нагрузке, периферических отеков, у 3 пациентов (2 из 1, 1 – из 2 группы) впервые развилась стенокардия напряжения. У 2 больных из 1 группы было диагностировано острое нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу. У 5 больных (3 из 1, 2 - из 2 группы) была впервые выявлена АГ. По данным ЭхоКГ за 4 года до 40,9% возросла доля больных с клинически не значимыми структурными изменениями митрального и аортального клапанов за счет 6 новых случаев в 1 группе и 2 – во 2 группе. Также увеличилось число больных с нарушенной геометрией миокарда с 50,6% до 72,3% (p=0,087) за счет повышения частоты ЭГЛЖ с 22,9% до 40,9% (13 больных 1 и 2 2 группы, p=0,046), что сопровождалось достоверным увеличением ИММЛЖ (см. табл. 2). При сонографии сонных артерий было отмечено, что число пациентов с утолщением КИМ увеличилось с 28 до 38 (7 в 1, 3 – во 2 группе), также как и количество больных с выявляемыми атеросклеротическими бляшками в сонных артериях с 5 до 9. При этом увеличение частоты обнаружения атеросклеротических бляшек было статистически достоверным (p=0,041). За время наблюдения они впервые были выявлены у 3 больных 1 и у 1 2 группы.     

При проведении ЭКГ и ХМЭКГ через 4 года при РА чаще, чем в начале исследования регистрировались различные нарушения ритма: частая СЭ (от 100 до 1000 в течение 24 часов) – в 22,8% и 13,3% (p = 0,039), ЖЭ бигемения – в 7,2% и 3,6% (p = 0,046), групповая ЖЭ – в 6,0% и 2,4% (p = 0,037), ЖЭ типа «R на T» - в 22,8% и 10,8% (p = 0,024), пароксизмы ЖТ – в 3,6% и 1,2% (p = 0,032), блокада правой ножки пучка Гиса – в 8,4% и 1,2% (p = 0,023), блокада левой ножки пучка Гиса – в 6,0% и 2,4% (p = 0,037), атриовентрикулярная блокада I степени – в 4,8% и 2,4% случаев соответственно (p = 0,044).

В дальнейшем был проведен анализ изменения изучаемых структурно-функциональных показателей миокарда у больных 1 и 2 групп, принимавших разные варианты базисной антиревматической терапии на протяжении 4-летнего периода (см. табл.3).

Таблица 3

Изменения структурно-функциональных показателей за время наблюдения наблюдения.

Примечание: * - достоверные различия между значениями изменения показателя у больных РА 1и 2 групп с уровнем p < 0,05.

Было установлено, что через 4 года от начала наблюдения у больных 1 группы достоверно (p<0,05) чаще отмечались эхографические признаки ЭГЛЖ, более выраженным было нарушение диастолической функции ЛЖ, а также чаще регистрировались некоторые виды ЖЭ высоких градаций (групповая, типа «R на T») и признаки блокады правой ножки пучка Гиса.

Обсуждение

Настоящее исследование было проведено на когорте пациентов с РА, которые лечились в условиях общей практики с применением МТ. В течение 4-летнего периода у больных поддерживалась ремиссия или низкая активность заболевания. При этом частота развития клинически значимых негативных кардиоваскулярных заболеваний, таких как ОНМК, ХСН, ИБС, АГ, была относительно низкой и сопоставима с результатами известных когортных исследований [2,11,12,13,15]. В тоже время по данным сонографии сердца и сонных артерий отмечалось увеличение доли пациентов с клинически не значимыми структурными изменениями клапанного аппарата сердца, гипертрофией миокарда ЛЖ (в основном за счет ЭГЛЖ), утолщением КИМ и формированием атеросклеротических бляшек в сонных артериях, а также о повышение частоты скрытых нарушений ритма и проводимости, выявляемых при ЭКГ и ХМЭКГ. В генезе подобных изменений могут принимать участие многие как ятрогенные, так и аутоиммунные факторы, не все из которых еще идентифицированы. В ряде исследований была продемонстрирована связь между развитием дилатации полостей сердца, ЭГЛЖ, повышением частоты скрытых нарушений ритма у больных РА и гиперпродукцией ряда цитокинов, матриксных металлопротеиназ, гуморальных иммунных факторов, включая криоглобулины и антитела к компонентам миокарда, кардиолипину и белкам теплового шока [3,9,11,20].

Добавление к терапии больных РА ГХ, имеющего широкий спектр иммуносупрессивного действия и, в отличие от других БПВП нашедшего широкое применение в патогенетической терапии системной красной волчанки и системной склеродермии [6,19], сопровождалось в нашем исследовании замедлением прогрессирования некоторых патологических процессов в миокарде. Так, на фоне лечения ГХ в комбинации с МТ, наблюдался минимальный прирост числа больных с ЭГЛЖ по сравнению с группой, где проводилась монотерапия МТ. Вероятно, лечение ГХ может сдерживать прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ и развитие ЖЭ высоких градаций и нарушений проводимости по правой ножке пучка Гиса у больных РА.  

Выводы

1. В течение 4 летнего периода у больных РА наблюдается прогрессирование структурно-функциональных изменений в сердце: увеличение ИММЛЖ, частоты ЭГЛЖ, частой СЭ, различных видов ЖЭ, ЖТ, нарушений внутрижелудочковой проводимости и атриовентрикулярной блокады I степени, а также атеросклеротических бляшек в сонных артериях.
2. Включение в комплекс базисной антиревматической терапии ГХ позволяло сдерживать развитие ЭГЛЖ, изменений диастолической функции миокарда, ЖЭ высоких градаций и блокады правой ножки пучка Гиса.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Список литературы.

1. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2004; 4: 4-8.
2. Новикова ДС, Попкова ТВ, Кириллова ИГ и др. Оценка кардиоваскулярного риска у больных ранним ревматоидным артритом в рамках исследования РЕМАРКА (предварительные данные). Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):24–31.
3. Петров АВ, Алексеева АА. Эхографические признаки нарушения геометрии миокарда и экспрессия некоторых гуморальных иммунных факторов у больных ревматоидным артритом. Украинский ревматологический журнал. 2010; 41 (3): 51-56.
4. Попкова ТВ, Новикова ДС, Насонов ЕЛ. Атеротромбоз при аутоиммунных заболеваниях: современное состояние проблемы. Consilium medicum. 2008;10(11):128–35.
5. Чичасова НВ Использование плаквенила в лечении ревматоидного артрита. Русский медицинский журнал. 2010; 9:576-580.
6. Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM et al. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L) Ann Rheum Dis. 2007;66(9):1168–72.
7. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.1998; 31: 315–324.
8. Boers M, Dijkmans B, Gabriel S et al. Making an impact on mortality in heumatoid arthritis: targeting cardiovascular comorbidity. Arthritis Rheum. 2004; 50: 1734–1739.
9. Caforio ALP, Tona F, Bottaro S et al. Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocarditis and dilated cardiomyopathy. Autoimmunity. 2008; 41(1):35–45.
10. Chung ES, Packer M, Lo KH et al.Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of Inflix-imab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-α, in patients with moderate-to-severe heart failure: Results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart failure (ATTACH) Trial. Circ Res. 1990; 67:753-763.
11. Garcia-Gomez C, Bianchi M, de la Fuente D et al. Inflammation, lipid metabolism and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: A qualitative relationship? World J Orthop. 2014; 5(3): 304–11.
12. Del Rincon ID, Williams K, Stern MP et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum. 2001; 44: 2737–2745.
13. Kremers H, Nicola P, Crowson C et al.Risk of heart failure among patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003; 48:  
14. Lang RM, Bierig M, Devereux RB. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelinesand Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. Am. Soc. Echocardiogr.2005; 18: 1440-1463.
15. Nicola P.J., Maradit-Kremers H., Roger V.L. et al. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: a populationbased study over 46 years. Arthritis Rheum. 2005; 52: 412–420.
16. Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijoan JI et al. Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus. 2006;15(9):577–83.
17. Sivasubramanian N, Coker ML, Kurrelmeyer KM et al.Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor.    Circulation.  2001; 104: 826-831.
18. Yxfeldt A, Wallberg-Jonsson S, Hultdin J et al. Homocysteine in patients with rheumatoid arthritis in relation to inflammation and B-vitamin treatment. Scand J Rheumatol.2003; 32: 205-210.
19. Wallace DJ, Gudsoorkar VS, Weisman MH et al.New insights into mechanisms of therapeutic effects of antimalarial agents in SLE. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(9):522–33.
20. Wilson EM, Gunasinghe HR, Coker ML et al. Plasma matrix metalloproteinase and inhibitor profiles in patients with heart failure. J Card Fail.2002; 8: 390-398.
21. Wolfe F., Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis:rates, predictors, and the effect of anti-tumor necrosis factor therapy. Am. J. Med. 2004; 116: 305–11.