Коморбидные поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов с криоглобулинемией

Криоглобулинемия является этиологически гетерогенным патологическим состоянием, в основе которого лежит гиперпродукция иммуноглобулинов и иммуноглобулинсодержащих комплексов - криоглобулинов (КГ) [7, 10, 11]. Феномен криоглобулинемии чаще всего является вторичным и может быть связан со злокачественными опухолевыми и лимфопролиферативными процессами, вирусом гепатита С и другими инфекциями, а также системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами, хотя у некоторых пациентов причину криоглобулинемии вывить не удается (идиопатическая КГ) [1, 3, 10, 13].

         Патогенетическое и клиническое значение криоглобулинемии изучено не полностью. До настоящего времени непонятно, почему у некоторых пациентов гиперпродукция КГ проявляется кожной формой васкулита, у других пациентов наблюдается тяжелое течение криоглобулинемического васкулита (КГВ) с развитием гломерулонефрита, поражением сердца, легких и нервной системы, в то время как у многих пациентов c повышенным уровнем КГ явные клинические проявления сосудистого русла отсутствуют [5, 7, 9, 11, 12]. 

      Целью нашего исследования явилось изучения возможной связи между криоглобулинемией и заболеваниями сердца и периферических сосудов у больных с клинически манифестным КГВ и у больных ревматоидным артритом (РА) с повышенным уровнем КГ и отсутствием клинических проявлений КГВ. 

     Материалы и методы обследования. Всего было обследовано 32 больных КГВ и 129 больных РА и 32 практически здоровых лиц контрольной группы. Все больные находились на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГБУЗ РК «РКБ им. Н. А. Семашко» г. Симферополя и включались в исследование после подписания формы информированного согласия, одобренного этическим комитетом университета. Возраст больных КГВ варьировал от 37 до 63 лет, среди них 83,5% были женщины, а 16,5%- мужчины. Этиологически КГВ был ассоциирован у 14 больных с хроническим вирусным гепатитом С, у 6 – с злокачественными новообразованиями, у 3 – с системными заболеваниями соединительной ткани. У всех пациентов наблюдалась кожная сыпь геморрагического типа. Среди обследованных больных РА было 89,2% женщин и 10,8% мужчин, длительность заболевания составляла от 1 года до 20 лет, возраст пациентов варьировал от 19 до 76 лет. Наблюдавшиеся больные РА в основном имели 1-ую степень активности, индекс DAS28 не превышал 3,2. Все больные второй группы принимали метотрексат в диапазоне доз 10-20 мг в неделю в комбинации с фолиевой кислотой 5 мг в неделю. Часть больных (42,1%) также принимали низкие дозы глюкокортикоидов (2,5-10 мг в сутки в пересчете на преднизолон).

       Все наблюдавшимся больным было проведено комплексное обследование, включавшее определение концентрации КГ в плазме крови, а также ультразвуковое исследование сердца и сосудов. Выделение КГ из плазмы крови проводили по методу Kalovidoris A.E. в модификации Константиновой Н.А. [2]. Нормативное содержание КГ в плазме крови исследовалось у  32 практически здоровых испытуемых контрольной группы и составило 60-80 мкг/мл, что соответствовало показателям нормы, полученным в работах Ferri C., Zignego A.L. с соавт. (2002) [8]. Ультразвуковое исследование сердца и сосудов проводилось на аппарате Acuson-128 XP пр-ва США  в В- и М-режимах. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле  Penn Convention [6], с последующей индексацией к площади поверхности тела и вычислением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) [4]. Для оценки геометрии левого желудочка (ЛЖ) рассчитывали относительную толщину стенок (ОТС) [7]. При обследовании сонных артерий измеряли толщину комплекса интима-медиа и изучали состояние стенок общих, наружных и внутренних сонных артерий на наличие атеросклеротических бляшек.

        При обследовании больных повышение титров КГ наблюдалось у всех больных КГВ и у 38 больных РА от 80 до 372 мкг/мл. В зависимости от факта повышения плазменных уровней КГ все наблюдавшиеся больные были разделены на четыре группы: 1-ую группу составили 32 больных КГВ, 2-ую группу – 38 больных РА с повышением уровня КГ в плазме более 80 мкг/мл, 3-ю группу – 91 больной РА без повышения плазменной концентрации КГ (80 мкг/мл и менее). В контрольную группу вошли 32 практически здоровых человек, которые были сопоставимы по гендерным и возрастным признакам с основными группами больных и не имели воспалительных ревматических заболеваний. В контрольной группе ишемическая болезнь сердца была диагностирована у 1 больного (3,1%), артериальная гипертензия наблюдалась у 6 пациентов (18,8%), хроническая сердечная недостаточность – у 1 (3,1), а хроническая венозная недостаточность – у 2 (6,2%).  

         Полученные данные были внесены в компьютерную программу Statistica 6.0 (StatSoft, США) для последующей статистической обработки. Достоверность различий оценивали по критерию Манна-Уитни при уровне значимости p < 0,05. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [25-й; 75-й перцентили]). Также проводился корреляционный анализ связи между определенными показателями с определением силы корреляционных связей.

          Результаты и их обсуждение. При анализе клинической симптоматики больных 1-ой группы было отмечено, что артралгии и артрит наблюдались у 27 больных, проявления гломерулонефрита отмечались у 5 больных, полинейропатии – у 11 пациентов, у 2 больных наблюдался клинически манифестный миокардит с болью в сердце и неспецифическими изменения на ЭКГ. Плазменный уровень КГ у наблюдавшихся больных КГВ варьировал от 97 до 1300 мкг/мл. Частота сопутствующих заболеваний сердца и сосудов у больных КГВ была следующей: артериальной гипертензии - 46,8%, ишемической болезни сердца - 15,6%, хронической сердечной недостаточности - 9,4%, хронической венозной недостаточности - 53,1%, посттромбофлебитического синдрома – 28,1%, синдрома Рейно – 56,2% . 

           При проведении сравнительной оценки данных ультразвукового исследования сердца и сонных артерий у больных КГВ и в контрольной группе, было установлено, что у больных КГВ была повышена частота (p<0,05) нарушений геометрии миокарда (81,3% против 12,5%), что сопровождалось изменением многих показателей эхокардиографии, а также частоты диастолической дисфункции ЛЖ (71,9% против 15,6%), частоты обнаружения гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек в сонных артериях (34,4% против 6,2%) и утолщения комплекса интима-медиа общей сонной артерии (78,1% против 31,2%) по сравнению  с контрольной группой (см. табл. 1 и 2).

        При сравнительном анализе клинической симптоматики РА у больных второй и третьей групп не было выявлено достоверных отличий в характеристиках суставного синдрома и лабораторных показателях, хотя при проведении корреляционного анализа была прослежена связь уровня КГ с титром ревматоидного фактора (r = 0,53, p = 0,0238) и уровнями С-реактивного белка (r = 0,40, p = 0,039). У всех 38 больных 2-ой группы в период наблюдения и в анамнезе клинические симптомы КГВ (кожная сыпь, гломерулонефрит, полинейропатия) отсутствовали.  

        Частота сопутствующих заболеваний сердца и сосудов у больных 2-ой и 3-ей групп наблюдения была следующей: артериальной гипертензии - 34,4% и 35,2%, ишемической болезни сердца - 7,9% и 3,3%, хронической сердечной недостаточности - 10,5% и 4,4%, хронической венозной недостаточности - 23,7% и 18,7%, посттромбофлебитического синдрома – 18,4% и 9,9% .

              По сравнению с контрольной группой у больных РА с бессимптомной криоглобулинемией (2-ая группа), наблюдалась та же, что и у больных с КГВ, тенденция к изменению эхокардиографических показателей. Отмечалось повышение массы миокарда, размера полостей сердца, толщины стенок ЛЖ, а также характерные для нарушения диастолической функции ЛЖ снижение отношения пиковых скоростей трансмитральных потоков крови Е и А в сочетании с уменьшением времени изоволюмического расслабления миокарда. В сонных артериях у больных второй группы определялось утолщение слоя интима-медиа и частоты обнаружения атеросклеротических бляшек (см. табл. 1). У больных 3-ей группы также наблюдались изменения некоторых эхографических показателей по сравнению с контрольной группой, в основном связанных с артериальной гипертензией и развитием концентрического типа ремоделирования миокарда: повышение массы миокарда, толщины стенок ЛЖ и нарушения его диастолической функции. В то же время у больных 3-ей группы, в отличии от 2-ой группы, отсутствовали достоверные изменения ОТС, размеров полостей сердца, толщины интима-медиа и частоты обнаружения атеросклеротических бляшек по сравнению с контрольной группой.  В целом у больных 2-ой группы частота нарушений геометрии ЛЖ достигла 65,7% преимущественно за счет увеличения процентной доли эксцентрического типа гипертрофии. При сопоставлении данных о распространенности различных типов нарушения геометрии ЛЖ у разных групп наблюдаемых больных (см. табл. 2) следует отметить общие особенности, которые могут быть связаны с феноменом криоглобулинемии. У больных 2-ой группы наблюдается умеренное повышение частоты нарушений геометрии миокарда в основном за счет увеличения доли эксцентрической гипертрофии ЛЖ по сравнению  с больными 3-ей группы и контрольной группой. В то же время, у пациентов с клинически манифестным КГВ и более высокими уровнями КГ в плазме эта тенденция приобретает большую выраженность – растет процент больных с нарушенной геометрией ЛЖ за счет эксцентрической гипертрофии, который становится статистически достоверно повышенным (p<0,05) по сравнению с больными РА без криоглобулинемии, имеющими сопоставимую распространенность артериальной гипертензии.  

     При проведении корреляционного анализа взаимосвязи между уровнем криоглобулинемии и  сопутствующими коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями и структурно-функциональными параметрами миокарда и сила корреляционной связи (значение коэффициента корреляции) не превышала 0,6 как у больных с КГВ, так и у больных РА. В 1-ой группе наибольшие значения коэффициента корреляции (r) были отмечены между концентрацией КГ и изменениями конечно-диастолического размера ЛЖ (r = 0,52, p = 0,0286), толщиной интима-медиа (r = 0,48, p = 0,0412) и диаметром правого желудочка (r = 0,40, p = 0,0478). Во 2-ой группе титры КГ в наибольшей степени коррелировали с изменениями ОТС (r = 0,55, p = 0,0238), отношения Е/А (r = 0,51, p = 0,0329) и толщиной интима-медиа (r = 0,47, p = 0,0417).    

      Таким образом,  криоглобулинемия ассоциируется как с повышением частоты распространенности манифестных форм заболеваний сердца, артерий и вен, так и с субклиническими изменениями миокарда в виде нарушения его геометрии (преимущественно за счет эксцентрической гипертрофии ЛЖ), утолщения слоя интима-медиа и повышения частоты формирования атеросклеротических бляшек в сонных артериях, и, в связи с этим, может расцениваться как адъювантный фактор, усугубляющий риск развития кардиоваскулярных болезней.    

Выводы:

1. У больных КГВ и РА в сочетании с повышенным уровнем КГ в плазме крови отмечается высокая частота распространенности артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, хронической венозной недостаточности и посттромбофлебитического синдрома.
2. Повышение уровня КГ в плазме крови у больных КГВ и РА ассоциируется с нарушением геометрии миокарда ЛЖ преимущественно за счет эксцентрической гипертрофии, диастолической дисфункцией и утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий.

Литература:

1. Дюйшеева Г.М., Гурская С.В., Каневская М.З. Криоглобулинемический васкулит тяжелого течения, ассоциированный с инфекцией вирусного гепатита С // Клиническая медицина. 2015. – Т. 93. - №6. - С. 56-61.
2. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология. М.: Медицина, 1999. – 175 с.
3. Ревматология: Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л. Насонова. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 720 с.
4. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.: Мир, 1993. – 344 с.
5. Чистякова А.В., Стуклов Н.И. Криоглобулинемия. Патогенез, клиника, подходы к терапии // Вестник последипломного медицинского образования. 2013. - №3. - С. 60-62.
6. Devereux R. B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method / R. В. Devereux, N. Reichek // Circulation.  –1977. – Vol. 5. – Р. 613 – 618.
7. De Vita, S., Quartuccio, L., Isola, M. et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis // Arthritis Rheum. 2012. – Vol. 64. – P. 843–853.
8. Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins // J. Clin. Pathol. –2002. – Vol.55. –P.4–13.
9. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / /J. Am. Coll. Cardiol. – 1992. –Vol. 19. – Р. 1550 – 1558.
10. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A., et al. 2012 revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides // Arthritis Rheum. 2013. – Vol. 65(1). – P. 1–11.
11. Ramos-Casals M., Stone J., Cid M., Bosch X. The cryoglobulinaemias // Lancet. 2012. – Vol. 379. – P. 348–360.
12. Terrier B., Krastinova E., Marie I. et al. Management of noninfectious mixed cryoglobulinemia vasculitis: data from 242 cases included in the cryoVas survey // Blood. 2012. –Vol. 119. – P. 5996–6004.
13. Terrier, B., Cacoub, P. Cryoglobulinemia vasculitis: an update // Curr Opin Rheumatol. 2013. – Vol. 25. – P. 10–18.