Клиническая гетерогенность раннего аксиального спондилоартрита: анализ клинических и рентгенологических данных у больных крымской популяции

Анкилозирующий спондилит (АС) характеризуется неуклонной прогрессией костно-деструктивных, фиброзных и кальцифицирующих изменений в крестцово-подвздошных сочленениях, позвоночном столбе, связках и периферических суставах, приводящей к ранней инвалидности многих больных [1]. Скорость развития структурных изменений значительно варьирует у разных больных, поэтому, в начале заболевания обычно трудно предвидеть какой вариант течения заболевания ожидает пациента [2]. В клинической практике наблюдаются как случаи медленного, клинически стертого процесса, который в течение 10-15 лет может не приводить к развитию рентгенологически определенному сакроилеиту, так и случаи быстро прогрессирующего процесса с появлением первых синдесмофитов в первую декаду болезни [3,4]. В то же время определенные по данным нескольких международных регистров маркеры неблагоприятного прогноза трансформации нерадиографического аксиального спондилоартрита (нр-аксСпА) в АС, соответствующий Нью-Йоркским модифицированным критериям, ограничиваются небольшим кругом показателей, обычно включающим уровень С-реактивного белка (СРБ), наличие антигена гистосовместимости HLA-В27, курение, мужской пол [5-7]. Это возможно связано с тем, что указанные регистры включают себя большие, разнородные по нозологической принадлежности и возрасту группы больных с различной длительностью симптомов спондилоартрита.

Цель и задачи.

Целью нашего исследования было изучение клинических особенностей течения нр-аксСпА и АС у больных в ранней стадии заболевания с длительностью симптоматики от 2 до 5 лет в возрасте больных до 35 лет в зависимости от рентгенологических данных, отражающих стадийность процесса: определенного сакроилеита и наличия синдесмофитов. Следует отметить, что исследование проводилось на крымской популяции пациентов, имеющей значительную генетическую разнородность, связанную с существующими различиями в национальном и этническом составе населения Крыма.  

Материалы и методы.

В основу работы положен анализ клинических и рентгенологических данных у больных аксиального спондилоартрита (аксСпА), проходивших лечение в ревматологическом отделении Крымского республиканского учреждения «Клиническое территориальное медицинское объединение «Университетская клиника» (г. Симферополь) в 2009-2014 годах, которым диагноз аксСпА устанавливался впервые. При поступлении в стационар все больные подписывали форму информированного согласия на использование их персональных и клинических данных для последующего исследования. В исследование были включены пациенты, удовлетворяющие критериям ASAS 2009 года, но при условии отсутствия диагностических критериев и клинических данных в пользу псориатического и реактивного артрита, а также артрита, связанного с воспалительными заболеваниями кишечника [8,9]. В группу для анализа намеренно были отобраны 162 больных, удовлетворяющим вышеуказанным критериям, в возрасте до 35 лет и с длительностью боли в нижней части спины воспалительного характера от 2 до 5 лет. Среди наблюдаемых больных было 107 мужчин и 55 женщин. Все наблюдаемые пациенты до момента установления диагноза эпизодически (менее 25% от временного срока проявления симптомов заболевания) принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), не принимали глюкокортикоиды (ГК) и медленно действующие антиревматические препараты (сульфасалазин, метотрексат, лефлунамид), за исключением единичных случаев применения ГК ретробульбарно для лечения увеита и интраартикулярно для лечения артрита (не более 2 инъекций). В исследовании использовались следующие определения клинических синдромов [8].

Воспалительная боль в спине (ВБС) - боль в области нижней части спины, часто иррадиирующая в ягодицы, характеризующаяся постепенным началом и длительностью более 3 месяцев, возникающая в ночное время и облегчающаяся при движении.

Периферический артрит (ПА) – боль в сочетании с припухлостью при физикальном обследовании или в анамнезе (во время ВБС) в периферических суставах, за исключением тазобедренных и плечевых суставов.

Дактилит (Дак) – боль в сочетании с припухлостью при пальпации межфаланговых суставов кистей и стоп при отсутствии боли при пальпации по ходу сухожилий сгибателей и разгибателей пальцев кистей и стоп.

Энтезит (Энт) – болезненность при пальпации или сонографические признаки воспаления (потеря однородности и повышение тканевого кровотока при энергетической допплерографии) сухожилий мышц в месте их прикрепления к костным структурам.

Увеит (Ув) – эпизоды острого воспаления передних камер глаза, подвержденное осмотром офтальмолога.

Порок аортального клапана (АоП) – недостаточность аортального клапана, подтвержденная выявлением аортальной регургитации и уплотнения створок аортального клапана при эхокардиографии.

ВБС наблюдалась у всех обследованных пациентов, в дальнейшем им была проведена рентгенография крестцово-подвздошных сочленений, тазобедренных суставов и позвоночного столба в прямой и боковой проекциях. Двусторонний сакроилеит 2-ой рентгенологической стадии выше или односторонний 3-ей стадии и выше был выявлен у 77 больных (47,5%), которые соответствовали диагнозу развернутой стадии АС. Единичные участки кальцификации в проекции продольных связок позвоночника (синдесмофиты) определялись у 7 пациентов (4,3%). У остальных 85 больных (52,5%) рентгенологические признаки определенного сакроилеита отсутствовали, эти пациенты соответствовали диагнозу нерадиграфического аксиального спондилоартрита (нр-аксСпА). С целью уточнения диагноза всем больным было проведено исследование на наличие в периферической крови HLA-B27 антигена и 21 пациенту проведена магнито-резонансная томография (МРТ) крестцово-подвздошных сочленений. Признаки костного отека как минимум в двух различных срезах в режиме STIR обнаружены у 18 пациентов. Все остальные пациенты с нр-аксСпА были позитивными в отношении наличия HLA-B27 антиген, и, таким образом, соответствовали критериям ASAS аксиального спондилоартрита.

Полученные данные были внесены в компьютерную программу Statistica 6.0 (StatSoft, США) для последующей статистической обработки. Достоверность различий оценивали по критерию Манна-Уитни при уровне значимости p < 0,05. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [25-й; 75-й перцентили]).    

   Результаты.

При оценке рентгенологических данных у обследованных больных с ранним аксСпА с длительностью клинической симптоматики от 2 до 5 лет, согласно предложенной Ш.Ф. Эрдесом и соавт. [10] классификации АС стадия развернутых клинических проявлений АС наблюдалась у 43,2%, а продвинутая стадия (поздняя, с наличием синдесмофитов) – у 4,3%. У 52,5% больных рентгенологические признаки АС отсутствовали, эти больные соответствовали клиническому определению нр-аксСпА. Следует также отметить, что сужение суставной щели в тазобедренных суставах наблюдалось у 16 больных (9,8%). У наблюдаемых больных частота манифестации различных клинических синдромов составила: ПА – 38,3% (62 пациента), Дак – 8,6% (14 пациентов), Энт – 28,4% (46 пациентов), Ув – 4,9% (8 пациентов), АоП – 1,9% (3 пациента). Антиген HLA-B27 был выявлен у 131 больного (80,9%).

На следующем этапе исследования был проведен сравнительный анализ частоты манифестации различных клинических синдромов у больных с нр-аксСпА и развернутой стадиями АС, результаты которого представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клинико-лабораторные различия больных АС с дорентгенологической и развернутой стадиями.

Примечание: * - достоверность различий между значениями показателя в группах с уровнем p < 0,05.

Согласно данным этой таблицы статистически достоверные (p<0,05) различия между этими категориями больными были установлены в частоте развития ПА, удельная доля которых была ниже у пациентов с развернутой стадией АС. Для больных с развернутой стадией АС также были характерны более высокие значения СРБ (p<0,05) при отсутствии достоверных различий в частоте выявления HLA-B27 антигена и манифестации других клинических синдромов.

Среди 7 больных, у которых при рентгенографии позвоночного столба были найдены единичные синдесмофиты, ПА наблюдался у 2 больных (28,6%), Энт – у 5 (71,4%), Ув – у 1 (14,3%). HLA-B27 антиген был выявлен у всех пациентов, средний уровень СРБ составил 32,6 [19,8; 41,6] мг/л. Дак и АоП среди этих больных не наблюдались. У больных с синдесмофитами достоверно (p<0,05) выше была частота выявления Энт и носительства HLA-B27 антигена по сравнению с больными, имеющими нр-аксСпА и развернутую стадию АС. У больных с синдесмофитами также определялся достоверно (p<0,05) более высокий уровень СРБ по сравнению с пациентами с нр-аксСпА.        

При сравнительном анализе клинико-лабораторных показателей у больных с органическими структурными изменениями в тазобедренных суставах в виде сужения суставной щели по сравнению с остальными наблюдаемыми больными было установлено, что более выраженные структурные изменения в тазобедренных суставах ассоциируются с достоверным повышением частоты выявления Энт и позитивности по HLA-B27 антигену (см. табл. 2).

Таблица 2

Клинико-лабораторные отличия больных АС с сужением суставных щелей тазобедренных суставов.

Примечание: * - достоверность различий между значениями показателя в группах с уровнем p < 0,05.

Обсуждение

Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что частота выявления отдельных клинических синдромов АС у больных нашего региона существенно не отличается от данных других подобных когорт пациентов с ранним АС и нр-аксСпА [5,6]. Значимыми отличительными особенностями проведенного нами исследования является ограничение включаемых пациентов по возрасту до 35 лет и отсутствие у них в анамнезе указаний на регулярное применение препаратов, которые потенциально могут замедлить прогрессирование структурных изменений в позвоночнике и суставах (НПВП, сульфасалазин). Эти особенности позволили нам оценить естественное течение заболевания в первые годы его манифестации при максимальной однородности пациентов в плане возможного наслоения других заболеваний костно-мышечной системы. Наблюдаемые пациенты были максимально разнородными в генетическом плане вследствие большого разнообразия национальных и этнических групп населения крымского региона.

В исследовании получены данные, подтверждающие прогностически неблагоприятное значение высокого уровня СРБ в прогрессировании патологического процесса от стадии нр-аксСпА до развернутой стадии АС, соответствующей Нью-Йоркским модифицированным критериям. Между тем, у больных с нр-аксСпА чаще определялся ПА по сравнению с пациентами с более выраженными структурными изменениями в сакроилеальных сочленениях и позвоночнике, что не было установлено в других исследованиях.

В нашем исследовании прослежена связь между Энт и позитивностью по HLA-B27 антигену и склонностью наблюдаемых больных к раннему прогрессированию структурных изменений в тазобедренных суставах в виде сужения суставной щели и к раннему формированию синдесмофитов. Учитывая небольшое количество пациентов (4,3%) с обнаруженными при рентгенографии позвоночника синдесмофитами, необходимо заметить, что для уточнения характера ассоциации между периферическим Энт и образованием синдесмофитов требуется исследование на большем контингенте пациентов, не принимавших НПВП на регулярной основе.

Выводы

1. У больных аксСпА с впервые установленным диагнозом в возрасте до 30 лет и длительностью симптоматики заболевания от 2 до 5 лет нр-аксСпА диагностируется в 52,5% случаев, развернутая стадия АС – в 43,2%, а продвинутая стадия АС в виде формирования единичных остеофитов – в 4,3%.
2. Предикторами раннего прогрессирования структурных изменений в сакроилеальных сочленениях и позвоночнике больных аксСпА являются высокий уровень СРБ, наличие Энт и позитивность по HLA-B27.
3. Факторами, способствующими прогрессированию структурных изменений в тазобедренных суставах, являются наличие Энт и позитивность по HLA-B27.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Список литературы.

1. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология: Клинические рекомендации. 2-е изд., испр. и доп. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 752 c. [Nasonov EL, editor. Revmatologiya: Klinicheskie rekomendatsii. 2-e izd., ispr. i dop. Moscow:GEOTAR-Media; 2010. 752 p.]
2. Sieper J, Rudwaleit M. Early referral recommendations for ankylosing spondylitis (including pre-radiographic and radiographic forms) in primary care. Ann Rheum Dis 2005;64: 659–63.
3. Дубинина ТВ, Эрдес ШФ. Причины поздней диагностики анкилозирующего спондилита в общеклинической практике. Науч-практич ревматол 2010;2:43–50.
4. Волнухин ЕВ, Галушко ЕА, Бочкова АГ и др. Клиническое многообразие анкилозирующего спондилита в реальной практике врача-ревматолога в России (часть 1). Науч-практич ревматол 2012;51(2):44–9.
5. Vastesaeger N, van der Heijde D, Inman R et al. Predicting the outcome of ankylosing spondylitis therapy. Ann Rheum Dis 2011;70:973–81.
6. Poddubnyy D, Vahldiek J, Spiller I et al. Evaluation of 2 screening strategies for early identification of patients with axial spondyloarthritis in primary care. J Rheumatol 2011;38:2452–60.
7. Chung HY, Machado P, van der Heijde D et al. Smokers in early axial spondyloarthritis have earlier disease onset, more disease activity, inflammation and damage, and poorer function and health-related quality of life: results from the DESIR cohort. Ann Rheum Dis 2012;71:809–816.
8. Rudwaleit M, Landewé R, van der Heijde D, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis ( part I): classification of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal. Ann Rheum Dis 2009;68:770–6.
9. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009;68:777–83.

Эрдес ШФ, Бочкова АГ, Дубинина ТВ и др. Ранняя диагностика анкилозирующего спондилита. Науч-практич ревматол 2013; 51(4): 365–